CD38 和cADP-Ribose在缺血性脑损伤中的作用及机制

CD38 is a multifunctional enzyme that can generate cADP-ribose(cADPR) - an endogenous activator of ryanodine receptor by using NAD+ as the substrate. There have been only a few studies regarding the roles of CD38 and cADPR in neurological diseases. Our latest cell cultute study has indicated that CD38 plays a key role in the basal survival and energy metabolism of microglia. However, it remains largely unclear if CD38 and cADPR play significant roles in oxidative neural cell death and ischemic brain damage. The major aims of this study include: 1) To investigate the mechanisms underlying the roles of CD38 and cADPR in neuroinflammation in cell culture models; 2) to investigate the roles of CD38 and cADPR in oxidative neural cell death in cell culture models; 3) to investigate the roles of CD38 and cADPR in neuroinflammation and oxidative neural cell death in animal models; and 4) to investigate the roles of CD38 and cADPR in ischemic brain injury in animal models of brain ischemia. Our study may expose novel mechanisms underlying ischemic brain damage, neuroinflammation, and oxidative neural cell death, and suggest that CD38 and cADPR may become new targets for treating such neurological diseases as brain ischemia.

CD38是一个多功能酶，其可用NAD+作为底物产生cADP-Ribose(cADPR) - 一个ryanodine受体的主要激活剂。至今关于CD38和 cADPR在神经科疾病中作用的研究还很少。我们最新的细胞模型研究发现CD38在小胶质细胞的存活、能量代谢中起关键的作用。但CD38和 cADPR在氧化性神经细胞死亡、缺血性脑损伤中的作用和机制尚很不清楚。本项目的主要研究目标包括：1）研究CD38和cADPR 在神经炎症中的作用机制; 2）研究CD38和cADPR在氧化性神经细胞死亡中的作用及机制; 3）运用动物模型研究cADPR和CD38在氧化损伤和神经炎症中的作用及机制; 4）运用动物动物模型研究cADPR和CD38在缺血性脑损伤中的作用及机制。这些研究可能揭示缺血性脑损伤、神经炎症和氧化性神经细胞死亡的新机制，并提示CD38和cADPR代谢是治疗脑缺血等神经科疾病的新靶点。

本项目针对NAD+依赖性酶CD38和 cyclic ADP-ribose信号系统以及NAD+代谢在神经细胞死亡、神经炎症、及氧化应激中的作用和机制开展了研究，获得了一系列创新性发现，主要发现包括：1)CD38和 cyclic ADP-ribose信号系统通过调控Connexin 43 hemichannels以及P2X7的开放调控小胶质细胞ATP的释放。 2）CD38和 cyclic ADP-ribose信号系统的抑制可以通过诱导Connexin 43 hemichannels以及P2X7的开放诱导小胶质细胞的凋亡和坏死。3）CD38和 cyclic ADP-ribose信号系统对于保持小胶质细胞内的ATP水平具有关键的作用。4）CD38介导氧化应激诱导的星状胶质细胞死亡。5）运用脑缺血/再灌注动物模型，我们发现在皮层和纹状体CD38的水平有着显著减少，提示了CD38在缺血性脑损伤中的作用。6）首次发现NAD+可以减少细胞凋亡。7）发现NAD+可以防止鱼豚酮诱导的促凋亡蛋白Bax水平的增加以及DNA双链损伤的的增加。这些研究发现了关于CD38和 cyclic ADP-ribose信号系统以及NAD+代谢在神经细胞死亡、神经炎症、氧化应激中的多个新作用和新机制，从而为理解CD38和cyclic ADP-ribose信号系统和NAD+代谢在缺血性脑损伤等疾病中的作用和机制提供了有价值的信息。

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