Dysbindin是一个精神分裂症相关蛋白，已发现其表达量改变会引起疾病发生。Dysbindin目前认为会影响神经发育，但致病机制依然不明。多巴胺能神经元通路在神经精神疾病的发生中有着重要作用。许多神经精神疾病相关基因表达产物会引起多巴胺通路的改变，从而引起疾病。Mek－Erk信号通路是一条重要的激酶信号通路，其失调会导致多巴胺能神经元分子信号紊乱，细胞生命活动异常。我们在研究中发现，dysbindin与MEK1、ERK2在细胞内有相互结合；内源性结合也证实生理条件下dysbindin分别与之有相互作用。为了进一步检测dysbindin与MEK1、ERK2的结合对MAPK信号通路的影响，我们进行了体外竞争性结合实验。GST－MEK1与ERK2在有dysbindin存在的情况下结合减弱，因此dysbindin可以体外抑制ERK和MEK1的结合。另外，我们研究多巴胺能神经元损伤机制时发现Omi功能缺陷鼠（mnd2鼠）脑中ERK1/2的活性明显高于对照鼠，进一步的细胞过表达和RNA干扰实验证实Omi对 ERK1/2的活性有抑制作用，同时这种抑制作用的行使依赖于Omi的蛋白酶活性。体外实验和内源性免疫共沉淀实验发现MEK1和Omi之间相互结合，同时体外酶切实验显示Omi直接切割MEK1。进一步的体内研究发现MEK1在脑内被Omi调控。由于中枢神经系统中ERK1/2的激活可以引起神经炎症的发生，在小胶质细胞中敲减Omi的量可以引起NF-κB 的抑制蛋白IkBα的降解，同时p65蛋白进核增加，说明小胶质细胞中敲减Omi可以激活转录因子NF-κB的活性。通过选取检测NF-κB的下游产物iNOS和TNF-α我们发现敲减Omi可以使这两种炎症因子的量增加，但该效应可以被MEK1的特异性抑制剂U0126所阻断，提示在小胶质细胞中敲减Omi引起的NF-κB的激活是通过Omi对MEK-ERK通路的负调控来实现的。在mnd2鼠中，星形胶质细胞和小胶质细胞有明显激活。因此，我们的研究发现Omi是一个抑制神经炎症发生的内在因子，其缺失会引起多巴胺能神经元损伤。研究结果以封面论文发表在Science子刊Science Signaling上，并被该杂志电话采访。署项目号通讯作者SCI论文4篇。