和厚朴酚调控Trk/STAT信号通路和肿瘤微环境对肺癌脑转移的化学预防作用研究

Brain metastases are an increasingly important cause of mortality in lung cancer patients, and present a therapeutic challenge. The applicant’s previous work has identified honokiol as a potent chemopreventive agent for lung cancer. Our recent preliminary data found that honokiol could significantly inhibit lung cancer cell migration, meantime, down-regulate receptor tyrosine kinase Trk, a key regulator of lung cancer metastasis, together with its downstream effector STAT1/3/5. Interestingly, several recent reports showed that honokiol can effectively pass through blood-brain barrier (BBB) and regulate glial cell function such as cytokine secretion. We therefore hypothesize that honokiol may have the potential to inhibit lung cancer brain metastasis through regulating Trk-STAT pathway and brain microenviroment. By using a valuable, traceable mouse lung tumor brain metastasis model, we propose to investigate whether honokiol could be a potential candidate agent for prevention of lung cancer brain metastasis and possible mechanisms. The aims of the proposed study include: to test whether honokiol can prevent lung cancer brain metastasis; to investigate the involvement of Trk-STAT pathway and regulation of brain microenvironment as the mechanisms underlying brain metastasis of lung cancer.

脑转移是导致肺癌患者死亡的重要原因，难以治疗，因此对肺癌脑转移的化学预防研究日益受到重视。申请人前期研究首次证实和厚朴酚是有效的肺癌化学预防剂；利用新近建立的肺癌脑转移小鼠模型，进一步发现和厚朴酚可有效抑制肺癌细胞的脑转移，并显著下调肺癌转移的关键分子酪氨酸激酶受体Trk及其下游信号STAT1/3/5磷酸化水平。另外，近期研究表明，和厚朴酚能有效穿越血脑屏障，可通过调节小胶质细胞分泌细胞因子（IL-6和TNF-α）等作用调节大脑微环境，提示和厚朴酚可能对肺转移癌在脑组织中的定植有化学预防作用。本项目在前期工作基础上，利用自行建立的小鼠肺癌脑转移模型，从整体、细胞和分子水平系统研究和厚朴酚对肺癌早期侵袭转移和脑组织定植的化学预防作用以及Trk-STAT信号通路和肿瘤微环境对肺癌脑转移的调控机制。

肺癌是当今世界发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，脑转移是导致肺癌患者死亡的重要原因。然而，由于脑部的特殊结构，以及血脑屏障的存在，针对肺癌脑转移的研究进展缓慢，治疗选择很少。因此对肺癌脑转移的化学预防研究日益受到重视。和厚朴酚（Honokiol）是从木兰科植物根茎提取的有效成分。大量研究表明，和厚朴酚是一个具有良好抗癌前景的天然产物。和厚朴酚对肿瘤侵袭转移的抑制作用日益受到国内外学者的重视。本研究利用可靠的小鼠肺癌脑转移动物模型，对和厚朴酚在肺癌脑转移化学预防作用的分子机理进行深入研究，主要分为以下几个方面：1) 利用肿瘤细胞划痕、转移和侵袭等实验方法，证实和厚朴酚可有效抑制肺癌细胞在体外的转移和侵袭。2）通过建立超声波指导的肺癌脑转移实验小鼠模型，在体内证实和厚朴酚对肺癌脑转移的预防与抑制作用。3）利用HPLC法测定小鼠静脉注射给药后的体内血浆、脑组织中和厚朴酚的浓度，初步确定了和厚朴酚在小鼠体内的药代动力学分析。4）利用酪氨酸激酶抗体芯片技术分析免疫印迹法，证明酪氨酸激酶受体TrkA/B和转录因子STAT可能是和厚朴酚作用于肺癌细胞的重要靶点。5）通过RNA干扰技术，进一步验证和厚朴酚抑制癌症转移依赖于Trk-STAT信号通路。本研究的现实意义在于：揭示和厚朴酚抑制肺癌脑转移的分子机制，阐述Trk-STAT信号通路、肿瘤微环境在肺癌脑转移中的生物学作用；为和厚朴酚在临床癌症脑转移的化学预防提供研究基础；对肿瘤脑转移的治疗提供新的靶点和重要的理论依据。

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