Ipr1蛋白抗结核的机理研究

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基本信息

  • 批准号：
    31530075
  • 项目类别：
    重点项目
  • 资助金额：
    283.0万
  • 负责人：
    张涌
  • 依托单位：
    西北农林科技大学
  • 学科分类：
    C1804.兽医免疫学
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2015
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2016-01-01 至2020-12-31

项目摘要

Tuberculosis (TB) is a chronic and infectious disease caused by Mycobacterium tuberculosis (MTB). As a zoonosis, TB strongly threatens human heath worldwide and caused severely economic loss to cattle industries. About 1/3 of the human population were infected with MTB, however, only 1/10 infectants develop to active pulmonary tuberculosis, indicating that the hereditary factors are essential for host resistance to TB. Located on the chromosome 1 of mouse, Ipr1 have been proved to inhibit multiplication of intracellular pathogens such as MTB and Listeria monocytogenes, and to switch the apoptotic pathways of infected macrophages. The closest homologue of Ipr1 in human is SP110, genetic polymorphisms of SP110 are associated with TB susceptibility in human and holstein-friesian cattle. These results suggested that Ipr1 is a pivotal gene for host resistance to TB, and elucidation of the mechanisms of Ipr1-mediated resistance to MTB is significance for prevention and treatment of tuberculosis, as well as disease-resistant animal breeding. However, to date, the mechanism of Ipr1-mediated resistance to MTB is unclear. In this study, we intend to investigate the mechanism of Ipr1 function by analyzing Ipr1 protein interactome and the gene expression profile of Ipr1 overexpressing macrophages, the results will provide theoretical and practical basis for breeding of anti-TB livestocks.
结核病是由结核分枝杆菌引起的慢性传染性疾病，该病为人兽共患病，对人类健康造成严重威胁，也给养牛业造成严重的经济损失。全球约三分之一的人感染结核分枝杆菌，但仅有约十分之一的感染者发展成活化肺结核，说明遗传因素对机体抗结核具有重要影响。位于小鼠1 号染色体上的 Ipr1 基因被证明能抑制结核分枝杆菌和李斯特菌等胞内寄生菌增殖，并将感染的巨噬细胞从坏死转变为凋亡。Ipr1的人类同源基因SP110遗传多态性与结核易感性相关。这些结果表明 Ipr1是宿主细胞抗结核的重要基因，阐明其抗结核的分子机制对于结核病的防治和抗病动物育种具有重要意义。但是，迄今为止，Ipr1介导巨噬细胞抗结核的机理尚不清楚。本项目拟从 Ipr1相互作用蛋白及其调控的基因入手研究 Ipr1 介导巨噬细胞抗结核的机理，研究结果将为家畜抗结核病育种提供理论和实践依据。

结项摘要

结核病是由结核分支杆菌引起的慢性人兽共患传染病，全球每年仅因牛结核病造成的经济损失约占养牛业收入的10%以上，同时有约15%的结核病病人是由结核病牛直接或间接传染，严重威胁着我国奶牛养殖业的可持续发展及人类公共卫生安全。结核分支杆菌可以通过多种毒力因子抑制巨噬细胞的直接杀伤作用、活化和凋亡等作用以实现免疫逃逸。同时宿主对于结核分支杆菌的抵抗力受到多基因联合影响，存在典型的遗传背景差异。本研究对巨噬细胞内Ipr1基因的蛋白组、转录组和表观组进行联合分析，通过构建IPR1互作蛋白网络并对新挖掘的关键互作蛋白作用机理进行研究，阐明了结核分支杆菌感染后STAT1磷酸化上调IPR1及促炎基因表达后，IPR1一方面通过 KF-κB和p53通路促进细胞凋亡，另一方面IPR1与Hspa5等内质网胁迫标记蛋白互作影响内质网应激，IPR1互作蛋白BAG2进一步激活内质网自噬和细胞自噬的胞内信号通路。揭示了Ipr1增强先天免疫细胞清除胞内寄生的结核分支杆菌能力的分子机制，为家畜抗结核病育种提供了理论依据与实践基础。

项目成果

期刊论文数量（10）
专著数量（0）
科研奖励数量（1）
会议论文数量（0）
专利数量（1）
The Transcriptional Foundations of Sp110-mediated Macrophage (RAW264.7) Resistance to Mycobacterium tuberculosis H37Ra.
Sp110介导的巨噬细胞（RAW264.7）对结核分枝杆菌H37Ra的耐药性的转录基础
  • DOI：
    10.1038/srep22041
  • 发表时间：
    2016-02-25
  • 期刊：
    Scientific reports
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Wu Y;Guo Z;Yao K;Miao Y;Liang S;Liu F;Wang Y;Zhang Y
  • 通讯作者：
    Zhang Y
Identification of SP110 in horse (Equus caballus): Isolation of novel splice variants and evidence of activation effects on macrophages
马 (Equus caballus) 中 SP110 的鉴定：新型剪接变体的分离以及对巨噬细胞的激活作用的证据
  • DOI：
    10.1016/j.tube.2016.08.007
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    Tuberculosis
  • 影响因子：
    3.2
  • 作者：
    Chen Qi;Tong Qi;Ge Hengtao;Li Wenzhong;Liu Jun;Wang Yongsheng;Guo Zekun;Quan Fusheng;Zhang Yong
  • 通讯作者：
    Zhang Yong
The Arginine/Lysine-Rich Element within the DNA-Binding Domain Is Essential for Nuclear Localization and Function of the Intracellular Pathogen Resistance 1.
DNA 结合域内富含精氨酸/赖氨酸的元素对于核定位和细胞内病原体抗性的功能至关重要 1
  • DOI：
    10.1371/journal.pone.0162832
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    PloS one
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Yao K;Wu Y;Chen Q;Zhang Z;Chen X;Zhang Y
  • 通讯作者：
    Zhang Y
Unphosphorylated STAT1 represses apoptosis in macrophages during Mycobacterium tuberculosis infection
未磷酸化的 STAT1 抑制结核分枝杆菌感染期间巨噬细胞的凋亡
  • DOI：
    10.1242/jcs.200659
  • 发表时间：
    2017-05
  • 期刊：
    Journal of Cell Science
  • 影响因子：
    4
  • 作者：
    Yao Kezhen;Chen Qi;Wu Yongyan;Liu Fayang;Chen Xin;Zhang Yong
  • 通讯作者：
    Zhang Yong
BAG2 ameliorates endoplasmic reticulum stress-induced cell apoptosis in Mycobacterium tuberculosis-infected macrophages through selective autophagy
BAG2通过选择性自噬改善结核分枝杆菌感染的巨噬细胞内质网应激诱导的细胞凋亡
  • DOI：
    10.1080/15548627.2019.1687214
  • 发表时间：
    2019-11-13
  • 期刊：
    AUTOPHAGY
  • 影响因子：
    13.3
  • 作者：
    Liang, Shuxin;Wang, Fengyu;Zhang, Yong
  • 通讯作者：
    Zhang, Yong

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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