组蛋白H3K4表观遗传学修饰开闭JAK/STAT通路调控淋巴细胞分化以减轻急性GVHD的研究

Now acute graft versus-host disease (GVHD) is the main obstacle of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation because of high mortality and difficulty of treatment. Strong immune suppression was often adopted, which severely affected GVL effect. We found that interleukin-2 combined with histone H3K4 methyltransferase MLL1 inhibitors MM-102 and SETD7 inhibitors PFI-2 could upregulate regulatory T cells (Tregs) , downregulate Th1, Th17 cells and preserve anti-tumor fuction of lymphocyte. We would further overexpress MLL1 and SETD7 to clarify MM-102 and PFI-2 could reduce H3K4 methylation on different sites so as to inactivate JAK/STAT1/STAT4, JAK/STAT3 pathways, IL-2 activate JAK/STAT5 pathway so as to modulate naïve T cell differentiation. Combination medicine could alleviate mice acute GVHD and preserve graft versus leukemia effect without affecting anti-tumor function of NK cells and T cells. This method is expected to open safe and effective path for acute GVHD from the oringin of the disease and the epigenetic level of treatment .

急性移植物抗宿主病（GVHD）死亡率高，治疗困难，目前常采取强烈的免疫抑制，严重影响移植物抗白血病（GVL）效应。前期研究发现IL-2联合组蛋白H3K4甲基转移酶MLL1抑制剂MM-102、SETD7抑制剂PFI-2可上调调节性T细胞（Tregs），下调Th1、Th17细胞，且发现合适剂量药物不影响淋巴细胞的肿瘤杀伤功能。拟进一步通过过表达MLL1和SETD7证明MM-102和PFI-2通过不同甲基化位点减低H3K4甲基化及下调JAK/STAT1/STAT4、JAK/STAT3通路，联合IL-2活化JAK/STAT5通路以调控静息（naïve） T细胞分化，而后证明联合用药可减轻小鼠急性GVHD，最后通过细胞分选、肿瘤细胞共培养及动物荷瘤模型证明联合用药不影响NK及T细胞的抗肿瘤活性从而可能保留GVL效应。此方案从疾病源头及表观遗传学水平出发，有望为急性GVHD治疗开辟安全、长效的新路径。

急性移植物抗宿主病（GVHD）死亡率高，治疗困难，目前常采取强烈的免疫抑制，如使用激素，CD25单抗等。部分患者急性排异可控，但后期往往合并严重感染，且严重影响移植物抗白血病（GVL）效应。前期建立混合淋巴细胞反应体系，通过体外筛选化合物库，筛选出可以使naïve T细胞向Th1，Th17方向分化减少，向调节性T细胞方向分化不变或增加的化合物。后在小鼠异基因移植模型中用药观察是否可以减轻移植鼠的急性排异，发现两种表观遗传学调控药物H3K4甲基转移酶MLL抑制剂和H3K79甲基转移酶DOT1L抑制剂联合使用可以减轻移植鼠的急性移植物抗宿主病。表现在用药后移植鼠淋巴组织内Th1，Th17细胞较对照组减少，调节性T细胞较对照组无显著变化。移植鼠耸毛，弓背等现象减少，移植鼠肠道，肝脏病理较对照组炎症减轻，移植鼠生存时间较对照组显著延长。与传统的免疫抑制剂相比，我们的治疗方式主要针对免疫细胞分化阶段，从源头出发，用药时间段，疗效持久，仍保留一定的免疫效应细胞。而不是像传统的免疫抑制剂那样仅针对效应淋巴细胞阶段，严重减少免疫效应细胞，后期感染，移植物抗肿瘤效应严重减低，且需要长期维持用药。如果可以投入使用，可能可以在减轻急性移植物抗宿主病的同时，保留适度免疫，从而不引起严重感染及保留移植物抗肿瘤效应，具有重大的经济效益及社会效益。

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