炎症因子通过抑制PP2Ac表达促进胰腺癌发生发展的机制研究

批准号:
81101867
项目类别:
青年科学基金项目
资助金额:
22.0 万元
负责人:
李伟
依托单位:
学科分类:
H1802.肿瘤发生
结题年份:
2014
批准年份:
2011
项目状态:
已结题
项目参与者:
殷红、宋乐冬、段卫明、吴灵芝、鲁璐、胡文杰
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中文摘要
参与胰腺癌演进的多种激酶可被蛋白磷酸酶2A(PP2A)去磷酸化而失活,因此PP2A被认为是抑癌因子。申请人在前期研究中发现,胰腺癌中PP2A的催化C亚基(PP2Ac)呈低表达,这导致了激酶的激活,促进了细胞生长。慢性炎症是胰腺癌发病的高危因素,近年来研究发现,炎症因子对PP2Ac的表达和活性有抑制作用。提示炎症因子在通过抑制PP2Ac介导炎症反应同时,很可能也间接激活了促生长转移的激酶通路,从而导致了细胞的增殖和恶性转化。本研究通过检测PP2Ac表达水平与慢性胰腺炎和胰腺癌演进过程的相关性,以及炎症因子对细胞的生物学行为和PP2Ac表达的调控作用,探讨炎症通过抑制PP2Ac表达参与肿瘤发生发展的过程。并通过研究炎症因子对PP2Ac基因启动子活性的调控作用,探讨炎症因子抑制PP2Ac表达的信号转导机制。本研究将有助于揭示慢性炎症向胰腺癌恶性转化的分子机制,并有望为胰腺癌的防治找到新靶点。
英文摘要
炎症是胰腺癌高危因素,参与胰腺癌演进的多种激酶可被PP2A去磷酸化而失活。已证实炎症对PP2A有抑制作用,因此我们推测炎症可能通过抑制PP2A激活了促生长转移的激酶通路,从而促进胰腺癌的进展。自本项目立项以来,我们研究发现:(1). 炎症刺激可抑制胰腺癌细胞和动物胰腺组织中PP2Ac的表达;(2). 炎症刺激对PP2Ac表达的抑制作用,是通过NF-κB通路依赖性机制;(3). 炎症刺激通过激活NF-κB通路,抑制PP2Ac转录;(4). 炎症刺激通过抑制PP2Ac,激活促生长转移的多个激酶信号通路,进而促进胰腺癌细胞转移。.本项目在实现原有目标的基础上进行了拓展,进一步研究证实:(1). 胰腺癌细胞中PP2Ac低表达激活JNK通路促进胰腺癌细胞生长;(2). PP2A抑制剂通过持续过度激活JNK通路抑制Akt通路,进而抑制胰腺癌细胞生长;(3). PP2A抑制剂对PKC信号通路的激活作用,削弱PP2A抑制剂对胰腺癌细胞的杀伤作用,而联合PKC抑制剂可增强PP2A抑制剂的抗肿瘤作用;(4). 三苯氧胺通过抑制PKC通路加强PP2A抑制剂抗胰腺癌作用;(5). PP2A抑制剂通过Wnt/β-catenin信号通路抑制胰腺癌细胞迁移和增殖;(6). PP2A抑制剂能够抑制乳腺癌细胞的生长、转移能力,并通过PKC通路下调整合素α2的表达,抑制肿瘤细胞与血小板的粘附,从而抑制乳腺癌细胞血行转移的潜能;(7). 构建了肝癌组织特异性AFpg 启动子驱动的PP2Acα显性负性突变体表达载体,并证实了其对肝癌的靶向性抑制作用。.我们的研究提示PP2A对维持正常的细胞功能至关重要。肿瘤细胞中,如果PP2A被部分抑制,将促进细胞转移。但剩余的PP2A活性对细胞来说仍是必须的,一旦PP2A被完全抑制,将导致某些激酶信号通路的过度而持续活化,其中JNK通路的过度活化将导致该信号通路的功能由促生长转变为抑生长。因此,无论过表达PP2A,还是PP2A抑制剂均能够发挥抗肿瘤作用。目前的抗肿瘤研究往往从抑制激酶信号通路的角度出发。但本研究提示,激活某些激酶信号通路也可能成为治疗肿瘤的有效手段,从而为肿瘤治疗开辟了新的思路。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
DOI:--
发表时间:2012
期刊:Neoplasma
影响因子:3
作者:Kai Chen;Dao-ming Li;Wei-ming Duan;Yi-zhong Feng;Feng Li;Xin-wen Zhou;Sai-jun Fan;Yong Liu;Min Tao
通讯作者:Min Tao
Cantharidin and norcantharidin inhibit the ability of MCF-7 cells to adhere to platelets via protein kinase C pathway-dependent downregulation of alpha 2 integrin
斑蝥素和去甲斑蝥素通过蛋白激酶 C 通路依赖性 α2 整合素下调抑制 MCF-7 细胞粘附血小板的能力
DOI:--
发表时间:2013
期刊:Oncology Reports
影响因子:4.2
作者:Li, Wei;Xie, Xin;Chen, Kai;Lian, Lian;Li, Zhen-Yu;Gong, Fei-Ran;Dai, Ke-Sheng;Mao, Yi-Xiang;Tao, Min
通讯作者:Tao, Min
DOI:--
发表时间:2012
期刊:中华实验外科杂志
影响因子:--
作者:李伟;陈政;龚斐然;苗毅;徐泽宽;陶敏
通讯作者:陶敏
DOI:--
发表时间:2012
期刊:中华消化杂志
影响因子:--
作者:李伟;陈政;龚斐然;宗洋;苗毅;陶敏;徐泽宽
通讯作者:徐泽宽
DOI:--
发表时间:2013
期刊:中华肝胆外科杂志
影响因子:--
作者:龚斐然;李伟;陈凯;陶敏;李道明;徐泽宽
通讯作者:徐泽宽
巨噬细胞通过外泌体/XRN1通路降解胰腺导管上皮细胞BRCA1/2 mRNA引发基因组不稳定的机制
- 批准号:81873587
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:57.0万元
- 批准年份:2018
- 负责人:李伟
- 依托单位:
炎症微环境通过下调PP2Ac抑制胰腺癌细胞Par/aPKC极性复合体形成并诱导EMT的机制研究
- 批准号:81472296
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:70.0万元
- 批准年份:2014
- 负责人:李伟
- 依托单位:
国内基金
海外基金
