Fmr1基因突变导致其编码产物脆性X智力低下蛋白（FMRP）缺失引起脆性X综合征(FXS)。既往研究提示FMRP对miRNA的调控异常可能是发病机制之一，并且Fmr1基因3′UTR存在miRNA作用靶点，提示miRNA与FMRP存在相互调节机制。本项目主要研究内容及结果：1）首次详细提供了Fmr1敲除小鼠(KO)海马组织的全基因组miRNA表达谱，经qRT-PCR验证发现部分miRNAs在KO小鼠中显著上调，其相应的pre-miRNA表达也上调，而pri-miRNA表达无明显变化，提示FMRP选择性参与pri-miRNA转变为pre-miRNA的转录后加工过程。2）研究了FMRP对miRNA加工成熟过程关键酶——Drosha和DGCR8表达的影响。在Fmr1 KO鼠及转染FMRP干扰及过表达质粒的Neuro-2a细胞中均证实FMRP在转录后水平促进Drosha的翻译，而对DGCR8的表达无影响；进一步利用FMRP过表达、干扰表达质粒转染Neuro-2a细胞及小鼠在体RIP实验，证实FMRP可通过与Drosha mRNA的结合提高Drosha mRNA的翻译效率，来促进Drosha蛋白质表达，从而揭示了FMRP调控miRNA加工过程的一个新机制。3）通过对miRNA芯片结果明显上调的9种miRNAs的靶基因进行研究，筛选出与神经系统相关的10个靶基因，qRT-PCR证实这些靶基因在KO小鼠中均下调。4) 采用双荧光素酶基因报告系统发现miR-34b、miR-340和miR-148a可通过与其靶基因Met 3′UTR相互作用下调报告基因的表达。5）本项目还发现hFMR1 3′UTR c.*746 T>C点突变(源于FXS患者）后，miR-19b结合FMR1 3′UTR上调报告基因表达的作用被干扰，提示miRNA对Fmr1基因调控的失常也可能是FMR1 3′UTR突变的致病机制。综上，本研究证实了FMRP与miRNA之间存在相互调控的作用，其作用途径很可能参与FXS发病的分子机制。