血管内皮生长因子受体KDR/flk-1启动区域所形成G-四联体的NMR溶液结构研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    21275154
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    80.0万
  • 负责人：
    蓝文贤
  • 依托单位：
    中国科学院上海有机化学研究所
  • 学科分类：
    B0403.谱学方法与理论
  • 结题年份：
    2016
  • 批准年份：
    2012
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2013-01-01 至2016-12-31

项目摘要

The therapy targeting angiogenesis in tumor has become the research focuses recently. Vascular endothelial growth factor(VEGF) and its receptor (VEGFR) play key roles in vascular growth. KDR/flk-1 is one of the most important receptors of VEGF, because it regulates the pivotal signal transduction, making it be a good cancer therapeutic target. It was revealed that guanine rich sequence was found in the KDR/flk-1 promoter region, which can form a G-quadruplex conformer. The G-qaudruplex formation in this region would block the KDR / Flk-1 transcription, thus reduces its expression quantity. To better understand the mechanism of KDR/flk-1 promoter G-quadruplex formation and gene regulation, in this project, we will investigate the human KDR/flk-1 promoter G-quadruplex and its three dimensional structure by using NMR techniques，so that we can present the structural basis for rationally designing or screening small molecule ligands of G-quadruplex,and further finding drug leads for KDR/FLK-1 related diseases.
当前抗肿瘤研究的热点之一是抗肿瘤血管生成的治疗方法。在血管生长发育过程中，血管内皮生长因子（VEGF）与其受体VEGFR起关键性作用。KDR/flk-1是VEGFR中最重要的一种，所介导的信号通路是其中关键的调节途径，因此是一个理想的抗癌药物靶标分子。研究表明，KDR/flk-1基因的启动区域包含GC富集区，易形成G-四联体结构。若在KDR/flk-1基因启动区域的DNA中形成稳定的G-四联体结构，势必会阻断KDR/flk-1转录，从而降低该蛋白的表达。为了更好了解KDR/flk-1启动区域G-四联体的形成与基因调控的机制，本项目以NMR为主要手段研究人KDR/flk-1基因的启动区域G-四联体的形成及其三维结构，以期为合理设计或筛选该G-四联体的配体分子，进而找到治疗与其有关疾病的药物分子提供结构基础。

结项摘要

当前抗肿瘤研究的热点之一是抗肿瘤血管生成的治疗方法。在血管生长发育过程中，血管内皮生长因子（VEGF）与其受体VEGFR起关键性作用。KDR/flk-1是VEGFR中最重要的一种，所介导的信号通路是其中关键的调节途径，因此是一个理想的抗癌药物靶标分子。研究表明，KDR/flk-1基因的启动区域包含GC富集区且易形成G-四联体结构。若在KDR/flk-1基因启动区域的DNA中形成稳定的G-四联体结构，势必会阻断KDR/flk-1转录，从而降低该蛋白的表达。为了更好了解KDR/flk-1启动区域G-四联体的形成与基因调控的机制，本项目首先利用NMR技术对VEGF的碱基序列进行筛选，以得到单一的、亚氨基质子信号基本没有重叠的、及亚氨基质子信号数目与碱基G的数目基本相等为标准，最终得到单一构象G4-DNA的VEGF碱基序列。然后对序列中每个G进行15N 标记，采集1H-15N HSQC图谱中的第一道FID信号，对碱基G的亚氨基质子进行有效准确归属，并在此基础上采集1H-13C远程相关的HSQC图谱，归属碱基序列中每个G的H8质子，结合残基内的NOE、自旋相关利用1H-1H COSY、 TOCSY及1H-31P HETCOR完成对每个碱基进行自旋体系的识别，碱基序列进行特异性识别，最后结合残基间NOE确定形成G4-DNA中哪4个G形成一个tetra 平面，确定了三个碱基平面（G16，G11,G20与G23）（G15，G10，G22与G1）(G13,G9,G21与G2)，有效地明确了VEGF G4的拓扑结构；再基于残基内NOE确定每个碱基芳环与糖环之间的顺反构型，明确G1、G19与G20是顺式构象，其他碱基为反式构象。最后，将NOE转化为距离约束，利用Xplor-NIH 软件，顺利完成了人KDR/flk-1基因的启动区域G-四联体的三维结构，从而为治疗与其有关疾病的药物分子提供结构基础。通过本项目的实施，培养博士生1名，硕士生2名，发表标注基金项目的SCI学术论文5篇，另外1篇文章在修改中。

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Structural investigation into physiological DNA phosphorothioate modification.
生理 DNA 硫代磷酸酯修饰的结构研究
  • DOI：
    10.1038/srep25737
  • 发表时间：
    2016-05-12
  • 期刊：
    Scientific reports
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Lan W;Hu Z;Shen J;Wang C;Jiang F;Liu H;Long D;Liu M;Cao C
  • 通讯作者：
    Cao C
Structure-based Mechanistic Insights into Terminal Amide Synthase in Nosiheptide-Represented Thiopeptides Biosynthesis.
基于结构的机制洞察那西肽代表的硫肽生物合成中的末端酰胺合酶。
  • DOI：
    10.1038/srep12744
  • 发表时间：
    2015-08-05
  • 期刊：
    Scientific reports
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Liu S;Guo H;Zhang T;Han L;Yao P;Zhang Y;Rong N;Yu Y;Lan W;Wang C;Ding J;Wang R;Liu W;Cao C
  • 通讯作者：
    Cao C
Crystallographic analysis of NosA, which catalyzes terminal amide formation in the biosynthesis of nosiheptide.
NosA 的晶体学分析，其催化那西肽生物合成中末端酰胺的形成。
  • DOI：
    10.1107/s2053230x15011085
  • 发表时间：
    2015-08
  • 期刊：
    Acta Crystallogr F Struct Biol Commun
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    wang chunxi;ding jianping;liu wen;cao chunyang
  • 通讯作者：
    cao chunyang
The PHD1 finger of KDM5B recognizes unmodified H3K4 during the demethylation of histone H3K4me2/3 by KDM5B.
KDM5B 的 PHD1 指在 KDM5B 对组蛋白 H3K4me2/3 去甲基化过程中识别未修饰的 H3K4。
  • DOI：
    10.1007/s13238-014-0078-4
  • 发表时间：
    2014-11
  • 期刊：
    PROTEIN & CELL
  • 影响因子：
    21.1
  • 作者：
    Zhang, Yan;Yang, Huirong;Guo, Xue;Rong, Naiyan;Song, Yujiao;Xu, Youwei;Lan, Wenxian;Zhang, Xu;Liu, Maili;Xu, Yanhui;Cao, Chunyang
  • 通讯作者：
    Cao, Chunyang
NMR studies on the interactions between yeast Vta1 and Did2 during the multivesicular bodies sorting pathway.
酵母 Vta1 和 Did2 在多泡体分选途径中相互作用的 NMR 研究。
  • DOI：
    10.1038/srep38710
  • 发表时间：
    2016-12-07
  • 期刊：
    Scientific reports
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Shen J;Yang Z;Wang J;Zhao B;Lan W;Wang C;Zhang X;Wild CJ;Liu M;Xu Z;Cao C
  • 通讯作者：
    Cao C

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其他文献

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  • 通讯作者：
    曹春阳
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    2020
  • 期刊：
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  • 作者：
    周冰涵;严小璇;蓝文贤;王春喜;曹春阳
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Lin28特异性结合let-7 RNA结构基础（英文）
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  • 作者：
    蓝文贤;王春喜;麻锦彪;曹春阳
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  • DOI：
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  • 发表时间：
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  • 期刊：
    波谱学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    代媛媛;蓝文贤;常城;DAI Yuan-yuan;LAN Wen-xian;CHANG Cheng
  • 通讯作者：
    CHANG Cheng

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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