血管渗漏在重症病人普遍存在的现象，而目前临床尚没有针对血管渗漏的药物。本项目假设研究泛素-蛋白酶体途径调节的细胞连接蛋白所组成的细胞旁途径破坏是急性炎症血管渗漏的重要机制。我们发现临床唯一批准使用的蛋白酶体抑制剂硼替佐米蛋白酶体抑制剂可改善急性炎症引起的血管渗漏。本项目中进一步：1）通过多种体外和体内血管渗漏模型，证实和扩展硼替佐米在长时作用的炎症因子如LPS和TNF等所致血管渗漏中的作用；2）研究硼替佐米改善血管渗漏的细胞连接蛋白泛素化/蛋白酶体修饰相关机制。.本研究发现，硼替佐米有效降低了组胺刺激导致的内皮细胞通透性的增加。硼替佐米也有效抑制了长时作用炎症因子LPS和TNF刺激引起的内皮单层高通透性。硼替佐米抑制了内皮炎症反应和血管渗漏重要介质Ang2的表达。进一步发现硼替佐米有效抑制内皮细胞NF-kB通路激活。此外，硼替佐米促进连接蛋白VE-cadherin的泛素化。泛素-蛋白酶体系统负责大部分细胞内蛋白质降解。蛋白酶体的抑制会导致错误折叠的蛋白质在细胞内大量积聚，从而易于聚集，并导致多种蛋白质质量控制机制的激活，包括在α亚基（eIF2α）处真核起始因子2的磷酸化，以及未折叠蛋白反应。其中，eIF2α磷酸化是哺乳动物细胞维持蛋白稳定的最上游机制。整合应激通路的激活将整体降低蛋白表达。为研究硼替佐米处理抑制炎症因子和Ang2表达的非NF-kB通路依赖的机制，我们研究了硼替佐米是否引起血管内皮未折叠蛋白反应，因此对磷酸化eIF2α和转录因子ATF4进行了检测。我们发现硼替佐米可以显著激活eIF2⍺的磷酸化以及下游蛋白ATF4的表达。同时，对调控蛋白合成代谢的mTOR通路也发生了抑制。.在体内研究中发现，硼替佐米有效地降低了LPS诱导脓毒症肺组织炎症和肺血管通透性。对脓毒症小鼠肺组织中炎症分子、Ang2的上调显著抑制，有效抑制了脓毒症小鼠血循环TNF增高。此外，硼替佐米处理的LPS组显著激活了整合应激反应。基于硼替佐米可显著改善肺炎症和肺血管渗漏以及降低血循环炎症因子，我们进一步探讨硼替佐米是否可改善LPS脓毒症小鼠模型的生存，结果显示硼替佐米未能改善LPS脓毒症小鼠生存，表明其存在其他作用机制导致生存不能改善。.本项目发现了硼替佐米蛋白酶体抑制剂可改善急性炎症引起的血管渗漏以及机制。硼替佐米有可能成为治疗血管渗漏的药物，为在脓毒症等重症疾病应用提供了基础。