基于拟抗体长效化技术的新型HIV蛋白灭活剂的设计及其机制研究
结题报告
批准号:
81373456
项目类别:
面上项目
资助金额:
83.0 万元
负责人:
陆路
依托单位:
学科分类:
H3506.抗感染药物药理
结题年份:
2017
批准年份:
2013
项目状态:
已结题
项目参与者:
王茜、黎媛、徐巍、刘奇、孙志武、戚倩倩、李雯、朱小洁
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中文摘要
近期,我们在国际上首次系统地提出了艾滋病病毒(HIV)蛋白灭活剂的概念,并创新性地研发了第一代蛋白灭活剂,引起了国际上的广泛关注。HIV蛋白灭活剂与目前所有临床上使用的抗HIV药物不同,它不仅可在病毒入侵靶细胞时起到抑制作用,而且可在没有靶细胞存在的情况下主动地灭活病毒,相对于传统的抑制剂和化合物去污剂其具有高特异性、高活性、低毒性、高利用率的显著优势,非常有潜力开发成为新型的抗HIV药物。在本课题中,我们将紧密围绕蛋白药物研究的国际前沿趋势,首次利用国际先进的拟抗体长效化技术来解决第一代蛋白灭活剂半衰期短、成药性不佳的缺点,并对所设计的新型长效化灭活剂的作用靶点、抑制机制、灭活机制及长效机制等展开深入的研究,揭示其作用机理。目前,该研究在国际上尚未见报导。本课题的顺利开展将为解决HIV蛋白药物的研究瓶颈提供有效思路,并为研发具有中国自主知识产权的新型HIV药物提供重要的理论和实验基础。
英文摘要
Recently, we put forward systematically the concept of HIV protein inactivator and develop the first HIV protein inactivator drug in the international community, raising widespread concern. Different from all the clinical anti-HIV drugs, HIV protein inactivator not only plays an inhibitory effect on the virus entry, also inactivate the free-virus without the existence of the target cells. Compared to traditional inhibitors and organic compounds detergents, it has the significant advantage of high specificity, potent activity, low toxicity, and high efficiency; all these makes it has the great potential to further develop as a brand new type of anti-HIV drugs. In this project, we will focus on the international forefront trends of protein drug research, use the advanced international monobody long-term technology for the first time to solve the shortcomings-short half-life and low druggability-of the first generation protein inactivator developed in preparatory research work, and perform the intensive study based on the target of the designed long-term inactivator, virus inhibitory mechanism, inactivation mechanism and long-term mechanism to reveals its mechanism of action. To date, the application of monobody long-term technology in HIV protein drugs has not peen reported. This application will possess apparent innovativeness, will bring a breakthrough in this field, and accelerate transformation, providing important theoretical and experimental basis for the development of new anti-HIV drugs with independent intellectual property rights of China.
本课题的主要研究内容是利用国际先进的拟抗体长效化技术设计新一代的HIV蛋白灭活剂,以解决之前所设计的第一代灭活剂成药性不佳等关键科学问题。本课题的实施紧密围绕课题的主要目标和任务而开展,成功地设计和获得了同时含有长效拟抗体及改进后的HIV蛋白灭活剂的重组蛋白,并结合其抗病毒活性,对多种设计进行了筛选和优化,最终获得了活性最优的新型拟抗体灭活剂。对其作用机制的研究发现,该蛋白靶向HIV-1 包膜蛋白gp120和gp41上的两个保守靶点,通过对这些靶点的结合快速灭活CD4诱导的HIV融合中间态,以此达到灭活HIV的目的。并且,我们也对其动物体内的半衰期进行了研究,发现拟抗体的存在,显著提升了蛋白类灭活剂的半衰期,在大鼠体内可延长到48小时。最后,我们在恒河猴感染模型上检测了新型拟抗体灭活剂的体内抗病毒活性,结果显示该重组蛋白具有很好的抗病毒效果,可有效降低恒河猴体内的SHIV病毒量,极具潜力开发成为新型艾滋病治疗药物。本课题的研究为突破蛋白类药物的成药瓶颈和研发其他病毒的蛋白灭活剂提供重要的理论依据和解决方案。. 通过本课题的实施,获得了一系列研究成果。共发表标注项目号的SCI论文28篇,其中影响因子大于4分的论文15篇,包括在Nature系列期刊5篇,国际病毒学领域的Top期刊2篇,艾滋病研究领域国际权威期刊2篇。申请国家专利6项,国际PCT专利1项。获得授权专利3项。在论文及专利方面超额完成课题预期的指标。并培养专业技术人员2名,其中1人晋升正高级职称、1人晋升中级职称,培养4名博士研究生获得博士学位,2名硕士研究生获得硕士学位。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
Synergistic Effect Resulting From Combinations of a Bifunctional HIV-1 Antagonist With Antiretroviral Drugs
双功能 HIV-1 拮抗剂与抗逆转录病毒药物联合产生的协同效应
DOI:10.1097/qai.0000000000000265
发表时间:2014-09
期刊:Jaids-Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes
影响因子:3.6
作者:Xu Wei;Wang Qian;Yu Fei;Lu Lu;Jiang Shibo
通讯作者:Jiang Shibo
DOI:5(6):e65
发表时间:2016
期刊:Emerging Microbes & Infections
影响因子:13.2
作者:Sun Zhiwu;Zhu Yun;Wang Qian;Ye Ling;Dai Yanyan;Su Shan;Yu Fei;Ying Tianlei;Yang Chinglai;Jiang Shibo;Lu Lu
通讯作者:Lu Lu
An immunogen containing four tandem 10E8 epitope repeats with exposed key residues induces antibodies that neutralize HIV-1 and activates an ADCC reporter gene.
含有四个串联 10E8 表位重复且具有暴露的关键残基的免疫原可诱导中和 HIV-1 并激活 ADCC 报告基因的抗体
DOI:10.1038/emi.2016.86
发表时间:2016-06-22
期刊:Emerging microbes & infections
影响因子:13.2
作者:Sun Z;Zhu Y;Wang Q;Ye L;Dai Y;Su S;Yu F;Ying T;Yang C;Jiang S;Lu L
通讯作者:Lu L
ADS-J1 inhibits HIV-1 infection and membrane fusion by targeting the highly conserved pocket in the gp41 NHR-trimer
ADS-J1 通过靶向 gp41 NHR 三聚体中高度保守的口袋来抑制 HIV-1 感染和膜融合
DOI:10.1016/j.bbamem.2013.12.022
发表时间:2014-05-01
期刊:BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-BIOMEMBRANES
影响因子:3.4
作者:Yu, Fei;Lu, Lu;Jiang, Shibo
通讯作者:Jiang, Shibo
Co-delivery of HIV-1 entry inhibitor and nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor shuttled by nanoparticles: cocktail therapeutic strategy for antiviral therapy
纳米粒子穿梭的 HIV-1 进入抑制剂和非核苷类逆转录酶抑制剂的共同递送:抗病毒治疗的鸡尾酒治疗策略
DOI:10.1097/qad.0000000000000971
发表时间:2016-03-27
期刊:AIDS
影响因子:3.8
作者:Li, Wen;Yu, Fei;Jiang, Shibo
通讯作者:Jiang, Shibo
应用于冠状病毒广谱疫苗开发的新型全链式免疫增强型佐剂研究
  • 批准号:
    82341036
  • 项目类别:
    专项基金项目
  • 资助金额:
    110万元
  • 批准年份:
    2023
  • 负责人:
    陆路
  • 依托单位:
激发广谱、持久、强效保护性免疫反应的新型STING激动剂佐剂及其机制的研究
  • 批准号:
    --
  • 项目类别:
    专项基金项目
  • 资助金额:
    100万元
  • 批准年份:
    2020
  • 负责人:
    陆路
  • 依托单位:
用于艾滋病治愈的新型双特异性抗体灭活剂的设计及其作用机制的研究
  • 批准号:
    81672019
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    57.0万元
  • 批准年份:
    2016
  • 负责人:
    陆路
  • 依托单位:
HIV融合抑制剂对gp41融合中间态作用的研究
  • 批准号:
    81102476
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
  • 资助金额:
    25.0万元
  • 批准年份:
    2011
  • 负责人:
    陆路
  • 依托单位:
国内基金
海外基金