DGKα-FAK轴介导食管鳞癌细胞调控巨噬细胞浸润和M2型极化促进肿瘤恶性进展的机制研究
结题报告
批准号:
81772504
项目类别:
面上项目
资助金额:
60.0 万元
负责人:
陈杰
依托单位:
学科分类:
H1818.肿瘤免疫治疗
结题年份:
2021
批准年份:
2017
项目状态:
已结题
项目参与者:
王嫣、崔建涛、武梦娇、徐晓霞、王涛、高品
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中文摘要
DGKα在肿瘤恶性进展中扮演重要角色,但相关研究主要集中于DGKα调控癌细胞本身特性。我们最近基于RNA-Seq及蛋白芯片技术,发现过表达DGKα可上调ESCC细胞中多个诱导巨噬细胞迁移及M2型极化的细胞因子的表达。细胞水平实验发现DGKα可诱导巨噬细胞迁移及M2型极化,该效应不是通过其产生的PA直接作用于巨噬细胞。我们以往发现DGKα可部分依赖其产生PA激活ESCC细胞中FAK。目前已知:FAK可介导癌细胞募集巨噬细胞并诱导其M2型极化。综上,我们提出如下假设:ESCC中DGKα可通过激活FAK促进相关细胞因子表达分泌,进而募集巨噬细胞并诱导其M2型极化,促进ESCC恶性进展。此外,我们首次提出DGKα一个新的生物学功能:不依赖PA产生,直接与FAK的FERM结构域相互结合以释放其自磷酸化抑制。本研究有望为临床从炎性微环境角度研发靶向DGKα抗ESCC恶性进展的治疗策略提供实验依据。
英文摘要
Diacylglycerol kinase α (DGKα) has been verified to play a critical role in cancer malignant progression. However, these studies only paid attention to that DGKα influences characteristics of cancer cells themselves. Based on RNA-Seq and antibody arrays techniques, we recently found that overexpression of DGKα could effectively upregulate the expression of several cytokines, which induce macrophage migration and M2 polarization in ESCC cells. The in vitro data indicated that overexpression of DGKα induced macrophage migration and M2 polarization, which was independent of the direct action of DGKα-produced PA (phosphatidic acid) on macrophages. We have found that DGKα activates FAK (focal adhesion kinase) partially through producing PA. It has been widely accepted that FAK in cancer cells mediates recruitment and M2 polarization of macrophages. Taken together, we hypothesize that DGKα can promote malignant progression of ESCC through inducing infiltration and M2 polarization of macrophages via activating FAK and stimulating the expression and secretion of FAK-activated cytokines. Besides, we put forward a novel biological function that DGKα activates FAK, involving the direct interaction of DGKα with FERM domain of FAK to release the inhibition of FAK autophosphorylation independent of producing PA. This study will provide fundamental evidences for targeting the activity of DGKα and resultantly inhibiting the malignant progression of ESCC from the perspective of inflammatory microenvironment.
中国是食管鳞癌(ESCC)发病率和死亡率较高的国家之一。ESCC同其他实体瘤一样,恶性进展能力极强。近年来采取以手术为主的多学科综合治疗,新的化疗药物和局部治疗方法不断涌现,但对ESCC总体疗效却不尽人意。深入研究ESCC恶性进展的分子机制、寻找有效的干预靶点是提高ESCC总体疗效的关键。.. 项目负责人一直专注于ESCC领域的分子肿瘤学实验研究。在本项目实施过程中,我们严格按照制定的研究计划,围绕关键癌分子DGKα及NOX5调控肿瘤细胞/微环境互作,进而促进ESCC恶性进展的研究假设,进行了系统和创新研究,在科研产出等方面取得了较好的成果。.. 本项目主要研究内容为:发现癌分子DGKα及NOX5作为分子靶点,调控肿瘤细胞/微环境互作,进而促进ESCC恶性进展。.. 本项目的重要结果、关键数据:.1.DGKα/FAK轴作为重要分子靶点调控ESCC恶性进展;.2.NOX5调控ESCC恶性进展及癌/微环境互作。.. 本项目的科学意义:.本研究深入研究DGKα/FAK轴及NOX5通过调控癌/微环境互作,进而促进ESCC恶性进展,并探讨了DGKα/FAK轴作为治疗靶点的可行性。本项目为研究重要癌分子调控ESCC恶性进展的机制及其作为分子靶点的可行性提供了实验依据。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
Chrysin serves as a novel inhibitor of DGKα/FAK interaction to suppress the malignancy of esophageal squamous cell carcinoma (ESCC).
白杨素作为 DGK α/FAK 相互作用的新型抑制剂,可抑制食管鳞状细胞癌 (ESCC) 的恶性肿瘤
DOI:10.1016/j.apsb.2020.07.011
发表时间:2021-01
期刊:Acta pharmaceutica Sinica. B
影响因子:--
作者:Chen J;Wang Y;Zhao D;Zhang L;Zhang W;Fan J;Li J;Zhan Q
通讯作者:Zhan Q
DOI:10.1038/s41392-020-0193-z
发表时间:2020-08-14
期刊:SIGNAL TRANSDUCTION AND TARGETED THERAPY
影响因子:39.3
作者:Chen, Jie;Wang, Yan;Zhan, Qimin
通讯作者:Zhan, Qimin
DOI:https://doi.org/10.1002/ctm2.472
发表时间:2021
期刊:Clinical and Translational Medicine
影响因子:10.6
作者:Jie Chen;Yan Wang;Weimin Zhang;Di Zhao;Lingyuan Zhang;Jing Zhang;Jiawen Fan;Qimin Zhan
通讯作者:Qimin Zhan
NOX5 mediates the crosstalk between tumor cells and cancer-associated fibroblasts via regulating cytokine network.
NOX5通过调节细胞因子网络介导肿瘤细胞和癌症相关成纤维细胞之间的串扰
DOI:10.1002/ctm2.472
发表时间:2021-08
期刊:Clinical and translational medicine
影响因子:10.6
作者:Chen J;Wang Y;Zhang W;Zhao D;Zhang L;Zhang J;Fan J;Zhan Q
通讯作者:Zhan Q
Focal adhesion kinase (FAK) inhibitor-defactinib suppresses the malignant progression of human esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) cells via effective blockade of PI3K/AKT axis and downstream molecular network
粘着斑激酶(FAK)抑制剂-defactinib通过有效阻断PI3K/AKT轴和下游分子网络抑制人食管鳞状细胞癌(ESCC)细胞的恶性进展
DOI:10.1002/mc.23273
发表时间:2021
期刊:Molecular Carcinogenesis
影响因子:4.6
作者:Zhang Lingyuan;Zhao Di;Wang Yan;Zhang Weimin;Zhang Jing;Fan Jiawen;Zhan Qimin;Chen Jie
通讯作者:Chen Jie
肿瘤相关巨噬细胞源性CCL22介导食管鳞癌CCR4/DGKα/FAK蛋白复合体组装减低顺铂抗肿瘤敏感性的作用机制研究
  • 批准号:
    81972243
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    55.0万元
  • 批准年份:
    2019
  • 负责人:
    陈杰
  • 依托单位:
DGKα促进食管鳞癌有氧糖酵解及恶性增殖的研究
  • 批准号:
    81502110
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
  • 资助金额:
    19.0万元
  • 批准年份:
    2015
  • 负责人:
    陈杰
  • 依托单位:
国内基金
海外基金