利用CRISPR-Cas9筛选技术探索BMP信号通路中导致弥漫内生型脑干胶质瘤协同致死效应的关键基因研究
结题报告
批准号:
81872048
项目类别:
面上项目
资助金额:
57.0 万元
负责人:
张力伟
依托单位:
学科分类:
H1815.肿瘤靶向治疗
结题年份:
2022
批准年份:
2018
项目状态:
已结题
项目参与者:
孙涛、武文浩、张鹏、泮长存、孙宇、陈新、耿一博、孙晔、闫坤
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中文摘要
弥漫内生型脑干胶质瘤(DIPG)是一类预后极差的儿童中枢神经系统恶性肿瘤,其发病机制不同于大脑半球胶质母细胞瘤,目前尚无有效的治疗手段。在携带ACVR1特异性突变的DIPG细胞中BMP信号通路持续激活,起到了肿瘤促进作用;我们在预实验中发现ACVR1野生型的DIPG细胞中未发现BMP通路的激活,应用BMP4处理细胞,模拟ACVR1突变激活该通路后既没有促进肿瘤生长,又没有造成肿瘤干细胞向星形细胞分化,而是导致了肿瘤细胞凋亡。细胞中某两个基因如对其单独进行干预细胞维持存活状态,而两个基因同时受到干预则造成细胞凋亡的现象被称为协同致死效应。本研究提出了BMP信号通路通过对下游关键靶基因的转录调控导致协同致死效应的假说,拟应用CRISPR-Cas9筛选技术在BMP信号通路下游寻找导致协同致死效应的关键靶基因,并在体内及体外验证其作用机制,以期为DIPG的靶向治疗寻找到新的治疗靶点。
英文摘要
Diffuse intrinsic pontine glioma(DIPG)is a malignant pediatric brain tumor with devastating prognosis. The pathogenesis is totally different from hemispheric Glioblastoma multiform(GBM), and there is still no effective therapeutics. In DIPG cell lines with ACVR1 mutation, activated BMP signaling promote the tumorigenesis. However, the data from our preliminary experiment showed that, in the DIPG cell lines with wildtype ACVR1, the BMP pathway was not active, while after the administration of BMP4 to mimic the effect of ACVR1 mutation, the activated BMP signaling neither facilitate the growth of the tumor, nor promote the astrocytic lineage differentiation, but lead to the apoptosis of the cells. A synthetic lethal interaction occurs between two genes when the perturbation of either gene alone is viable but the perturbation of both genes simultaneously results in the loss of viability. The hypothesis was that the synthetic lethality related apoptosis of DIPG cells was caused by the transcriptional manipulation of BMP signaling downstream target genes . The purpose of this research is to discover the key target genes in BMP transcriptional network by CRISPR-Cas9 screen, and verify the gene functions unveiled by the screen in vitro and in vivo, so as to detect the new therapeutic targets for DIPG.
弥散内生型桥脑胶质瘤 (DIPG)是一类预后极差的儿童中枢神经系统恶性胂瘤,其发病机制不同于大脑半球胶质母细胞瘤,目前尚无有效的治疗手段。在携带ACVR1特异性突变的DIPG细胞中BMP信号通路持续激活,起到了肿瘤促进作用;而多数患者为ACVR1野生型,H3.3K27M突变型DIPG。本项目通过转录组分析、表观遗传分析和基础实验验证,首次系统性地研究了BMP信号通路在ACVR1野生型,H3.3K27M突变型DIPG中的抑癌作用机制,探索了针对该机制治疗DIPG的新型药物Palbociclib、Idasanutlin和Dacinostat的可行性;通过单细胞测序鉴定并实验验证了在BMP信号通路下游所调控基因中导致DIPG协同致死效应的关键基因HMGB2,针对该类基因的靶向治疗及药物联用有望成为DIPG治疗的新手段。为未来推动上述药物进入临床试验,为这类严重威胁儿童健康的恶性肿瘤寻找到有效的治疗方法奠定基础,推动DIPG治疗的发展。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
Long Non-Coding RNA LINC00662 Regulated Proliferation and Migration by Targeting miR-34a-5p/LMAN2L Axis in Glioma.
长非编码 RNA LINC00662 通过靶向 miR-34a-5p/LMAN2L 轴调节胶质瘤中的增殖和迁移
DOI:10.2147/ott.s272616
发表时间:2020
期刊:OncoTargets and therapy
影响因子:4
作者:Geng Y;Wu Y;Xu C;Li T;Zhang L
通讯作者:Zhang L
Context-dependent tumor-suppressive BMP signaling in diffuse intrinsic pontine glioma regulates stemness through epigenetic regulation of CXXC5
弥漫性内源性脑桥神经胶质瘤中背景依赖性肿瘤抑制 BMP 信号通过 CXXC5 表观遗传调节来调节干性
DOI:10.1038/s43018-022-00408-8
发表时间:2022-08
期刊:Nature Cancer
影响因子:22.7
作者:Ye Sun;Kun Yan;Yi Wang;Cheng Xu;Dan Wang;Wei Zhou;Shuning Guo;Yujie Han;Lei Tang;Yanqiu Shao;Shaobo Shan;Qiangfeng Cliff Zhang;Yujie Tang;Liwei Zhang;Qiaoran Xi
通讯作者:Qiaoran Xi
DOI:10.3760/cma.j.cn112050-20210408-00172
发表时间:2021
期刊:中华神经外科杂志
影响因子:--
作者:张鹏;泮长存;孙涛;王宇;武文浩;肖丹;王亮;李欢;肖雄;孔鲁;席天舒;王一;左鹏程;谷国灿;厉天;吴震;张俊廷;张力伟
通讯作者:张力伟
Functionalized Macrophage Exosomes with Panobinostat and PPM1D-siRNA for Diffuse Intrinsic Pontine Gliomas Therapy.
功能化巨噬细胞外泌体与帕比司他和 PPM1D-siRNA 用于弥漫性内源性脑桥胶质瘤治疗
DOI:10.1002/advs.202200353
发表时间:2022-07
期刊:ADVANCED SCIENCE
影响因子:15.1
作者:Shan, Shaobo;Chen, Junge;Sun, Yu;Wang, Yongchao;Xia, Bozhang;Tan, Hong;Pan, Changcun;Gu, Guocan;Zhong, Jie;Qing, Guangchao;Zhang, Yuxuan;Wang, Jinjin;Wang, Yufei;Wang, Yi;Zuo, Pengcheng;Xu, Cheng;Li, Fangzhou;Guo, Weisheng;Xu, Lijun;Chen, Meiwan;Fan, Yubo;Zhang, Liwei;Liang, Xing-Jie
通讯作者:Liang, Xing-Jie
SCG3 Protein Expression in Glioma Associates With less Malignancy and Favorable Clinical Outcomes.
胶质瘤中 SCG3 蛋白的表达与较低的恶性程度和良好的临床结果相关
DOI:10.3389/pore.2021.594931
发表时间:2021
期刊:Pathology oncology research : POR
影响因子:--
作者:Wang Y;Ji N;Wang J;Cao J;Li D;Zhang Y;Zhang L
通讯作者:Zhang L
儿童和成人脑干胶质瘤细胞侵袭性差异的比较研究
  • 批准号:
    30772237
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    28.0万元
  • 批准年份:
    2007
  • 负责人:
    张力伟
  • 依托单位:
国内基金
海外基金