【摘要】. 造血干祖细胞（HSPC）分化为成熟的血液细胞和免疫细胞的过程受到多种转录因子在时间和空间上的精密调控。其中，PU.1是血液细胞发育过程中极为关键的转录因子。它的正常表达不仅参与了造血干细胞的维持，同时在髓系和淋系细胞的分化成熟过程中发挥重要作用。为了研究PU.1参与的造血干/祖细胞（HSPC）分化的转录调控机制，在本研究中，我们（1）整合RNA测序和染色质免疫沉淀-测序（ChIP-seq）方法，在基因组水平观察正常小鼠骨髓原代细胞中由髓系的造血干/祖细胞HSPC(HSCP: HSC, CMP, GMP; Lin-Scar+CD34+)向成熟粒系细胞(Lin+Gr1+)分化过程中，其基因表达与PU.1以及组蛋白修饰之间的关系。 研究结果提示PU.1协同增强子相关组蛋白修饰、以及其他谱系特异转录因子，共同参与了对髓系分化相关基因的调控。（2）我们在PU.1的靶基因MEIS1上寻找并验证了具有增强子功能的序列， 结果提示增强子不仅可介导组织特异性，也可能具有种属特异性；结合生物信息分析、ChIP-PCR、荧光素酶活性实验和shRNA 干扰等方法，对PU.1 所参与的MEIS1基因的转录调控机制进行深入探讨，证实MEIS1的表达与PU.1在该基因上的结合和富集程度有关；在髓系分化过程中，PU.1通过位于MEIS1内含子的顺式元件、协同组蛋白H3K4me1和H3K27ac等修饰、以及其他转录因子，对MEIS1发挥正调控作用；此外，PU.1敲低可以诱导小鼠MLL-ENL白血病细胞分化，并伴随着MEIS1、HOXA9等基因表达水平的下降，提示在部分MEIS1高表达的白血病类型中，我们可能通过调控PU.1来影响白血病细胞的转归。（3）在淋巴瘤细胞，分析多种表观遗传修饰（DNA甲基化、H3Kme3、H3K27me3）之间的作用。. 本课题中，我们研究了由PU.1/增强子/H3K27ac为核心的髓系基因转录调控机制，并在MEIS1基因进行验证和深入探讨。该工作为揭示PU.1 参与的髓系分化及转录调控机制，以及为治疗部分以MEIS1基因高表达为特征的白血病提供了新的视角和理论依据。. 目前，发表SCI文章一篇（Leukemia 2014, IF=9.4），国际会议分会场报告一篇，会议摘要一篇，AACR 2015 年会接收、展报形式交流一篇。相关文章正在整理。