芳香开窍中药成分联合RI7217修饰多烯紫杉醇脑靶向递药系统的研究

Low drug concentration in the brain and poor curative effect remains on postoperative chemotherapy of glioma. Therefore, brain targeted delivery systems were designed for enhancing the blood-brain barrier (BBB) permeability and efficiently targeting active brain glioma cells to achieve greater effect on postoperative chemotherapy of glioma. Transferrin receptor（TfR）is highly expressed on the surface of brain capillary endothelial cells and glioma cells.TfR monoclonal antibody RI7217 have high affinity and high selectivity with TfR in brain, RI7217 as targeting head group, using characteristics of aromatic resuscitation Traditional Chinese Medicine with promotion of drugs across the BBB, and docetaxel as a model drug, design aromatic resuscitation Traditional Chinese Medicine and RI7217 modified brain targeting delivery, to increase the drug concentration in the brain and to enhance anti-glioma effect. The project based on the combined effects of Traditional Chinese Medicine aromatic resuscitation and modern receptor-targeted technology, to explore its in vitro BBB permeability and the transport mechanisms through BBB, brain targeting and preliminary targeting mechanism, and to evaluate the anti-glioma effect in the brain. Which provides a theoretical basis and research base for postoperative chemotherapy of glioma.

脑胶质瘤术后化疗存在脑内药物浓度低、疗效欠佳。因此，设计一种能增强药物的血脑屏障（BBB）透过率、并高效地靶向脑胶质瘤细胞内的主动脑靶向递送系统，以达到提高脑胶质瘤术后化疗效果的目的。本项目拟利用胶质瘤细胞、脑血管内皮细胞表面均高度表达转铁蛋白受体（TfR），对TfR的单克隆抗体（RI7217）有高亲和力、高选择性的特点，以RI7217为靶向头基，并利用芳香开窍中药促进药物透过BBB的特性，以多烯紫杉醇为模型药物，构建芳香开窍中药成分联合RI7217修饰的主动脑靶向递送系统，以期提高脑靶向性，增加脑内药量，增强化疗效果。本项目结合芳香中药的开窍作用和现代的受体靶向技术，在细胞、分子及整体动物水平上阐明该递药系统的体外BBB通透性及促进BBB通透机制、脑靶向性及初步靶向机制，并评价其脑内抗胶质瘤效应，为胶质瘤的术后化疗提供理论依据和研究基础。

胶质瘤是最常见的颅内肿瘤之一。由于脑胶质瘤具有浸润性强、手术难以完全切除、术后复发率高的特点，因此，术后化疗可延长患者生存期、改善患者生存质量，是必不可少的一种治疗手段。但是由于血脑屏障（BBB）的存在，使得常规化疗药物难以通过BBB在脑内达到有效治疗浓度，为了克服BBB的选择性限制，研究者尝试了各种方法以增加药物的脑内递药。在非侵袭性给药途径递药系统的研究中，以通过受体介导脑靶向的微粒递药系统的研究最具优势。因此，设计一种能增强药物的BBB透过率、并高效地靶向脑胶质瘤细胞的主动脑靶向递送系统，提高化疗药物进入脑内的药量，对脑胶质瘤的术后化疗具有重要的现实意义。.本研究利用RI7217与脑内TfR有高亲和力、高选择性，以及麝香酮自身易透过BBB及其促进药物透过BBB的特性，构建RI7217和麝香酮共修饰多烯紫杉醇长循环脂质体（RI7217-LP-M）脑靶向递药系统，以期提高脑靶向性，增强脑内抗胶质瘤的疗效。.本研究以麝香酮为原料，合成DSPE-PEG2000-Muscone。制备RI7217和麝香酮共双重修饰的脂质体（RI7217-LP-M）并对其进行表征。所制备的LP平均粒径在120～160nm，Zeta电位在-40～-30 mV左右。利用Bradford法测得每个RI7217-LP表面连接的RI7217约为30个，RI7217的连接效率为52.68%。以香豆素-6（C6）作为LP的荧光探针，采用U87-MG细胞和hCMEC/D3细胞作为细胞模型，对RI7217-LP-M的脑胶质瘤细胞摄取特性进行评价。细胞摄取试验结果表明， RI7217-LP-M可以显著增加U87-MG细胞和hCMEC/D3细胞的摄取；肿瘤球渗透实验表明RI7217-LP-M可以显著增加肿瘤球内的渗透深度。成功建立了原位U87-MG脑胶质瘤裸鼠模型，通过活体成像技术考察脂质体在荷瘤裸鼠的体内分布。结果表明RI7217-LP-M可以显著增加裸鼠脑内的分布。以生存率为指标，考察脂质体对脑胶质瘤的治疗效果。结果显示，RI7217-LP-M组显著延长原位肿瘤模型裸鼠的生存时间。各组裸鼠体重无明显变化，表明各组脂质体制剂没有明显毒性。综上所述，本研究成功构建了RI7217和麝香酮共修饰多烯紫杉醇长循环脂质体脑靶向递药系统，该递送系统提高脑靶向能力和抗胶质瘤治疗效果，在胶质瘤靶向治疗研究领域开辟了新策略。

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