寨卡病毒特异性CD8+T细胞识别宿主自身抗原肽在寨卡疾病发病学中的作用研究

批准号:
31870159
项目类别:
面上项目
资助金额:
62.0 万元
负责人:
文金生
依托单位:
学科分类:
C0107.病毒学
结题年份:
2022
批准年份:
2018
项目状态:
已结题
项目参与者:
段志良、朱珊丽、陈佰慧、丁宁、陈新宇、林琼琼、陈柏坤、周湧超、杨澜
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中文摘要
寨卡病毒(ZIKV)所诱导的CD8+T细胞反应具保护作用但也可能参与疾病的发生。通过生物信息学分析和预实验,我们发现ZIKV感染所诱导的CD8+T细胞可交叉识别宿主抗原肽。我们拟首先检测在ZIKV感染小鼠时,CD8+T细胞浸润小鼠重要器官(大脑、脊髓、睾丸)和外周神经情况;然后通过生物信息学分析选择合成ZIKV特异性CD8+T细胞表位在人/小鼠中的具有相似氨基酸序列的宿主抗原肽;评估ZIKV/宿主交叉反应性CD8+T细胞体外交叉识别宿主抗原肽、杀伤宿主细胞效应;探讨ZIKV/宿主抗原肽交叉反应性CD8+T细胞突破血脑屏障的能力及进入屏障组织内杀伤宿主细胞的效应;最后研究预存在的ZIKV/宿主抗原肽交叉反应性CD8+T细胞在ZIKV感染时对组织中ZIKV病毒滴度、组织器官病变的作用。研究成果将为安全有效的ZIKV精准疫苗(剔除或突变与宿主抗原肽具有交叉反应的表位序列)研发提供新的策略。
英文摘要
Zika virus (ZIKV)-specific CD8+T cells have protective function and may be associated with the pathogenesis of zika diseases. Through bioinformatics analysis and performing pre-experiments, we found that ZIKV-induced CD8+T cells can cross recognize the host antigenic peptides. In the present project, we will detect CD8+T cell infiltration of important organs (brain, spinal cord and testis) and peripheral nerve of ZIKV-infected mice; then choose and synthesize human/mouse host antigenic peptides with similar amino acid sequence with ZIKV-derived CD8+T cell epitopes by bioinformatics analysis; evaluate the ability of ZIKV/host cross-reactive CD8+T cells to recognize host antigenic peptides and kill host cells; explore the ability of ZIKV/host cross-reactive CD8+T cells to break through the blood-brain barrier, blood-testis barrier and invade the barrier tissues to kill host cells; and finally investigate the effect of pre-existing ZIKV/host cross-reactive CD8+T cells on ZIKV viral load in tissues and pathological changes of tissues and organs. This research will provide a new strategy for the development of the safe and effective ZIKV precise vaccines, which delete or mutate the sequence of ZIKV/host cross-reactive epitopes.
寨卡病毒(ZIKV)严重威胁人类健康,我们在前期研究中发现ZIKV感染诱导产生的CD8+ T细胞对ZIKV感染有防治作用,但初步的研究数据显示这些CD8+ T细胞可交叉识别小鼠源性抗原肽。为了验证“ZIKV诱导产生的CD8+ T细胞反应可交叉识别宿主细胞表面的与ZIKV表位具有相似序列的宿主抗原肽,进而导致局部炎症和免疫病理损伤”的科学假说是否成立,我们研究了:(1)CD8+ T细胞在ZIKV感染时浸润组织及外周神经情况及作用;(2)ZIKV特异性CD8+ T细胞体外识别宿主抗原肽的研究;(3)ZIKV/宿主交叉反应性CD8+ T细胞体外杀伤宿主细胞的效应;(4)ZIKV/宿主交叉反应性CD8+ T细胞对小鼠血脑屏障、血睾屏障通透性影响;(5)ZIKV/宿主交叉反应性CD8+ T细胞体内浸润组织、致病变研究;(6)预存在的ZIKV/宿主交叉反应性CD8+ T细胞在ZIKV感染中的作用研究。结果发现: ZIKV表位肽免疫小鼠诱导产生的CD8+ T细胞可交叉识别小鼠源性抗原肽;这些ZIKV/宿主交叉反应性CD8+ T细胞在体外没有显著杀伤小鼠大脑皮层神经元细胞、大脑小胶质细胞、睾丸间质细胞、睾丸支持细胞;ZIKV/宿主交叉反应性CD8+ T细胞没有显著增加小鼠血脑屏障通透性;ZIKV/宿主交叉反应性CD8+ T细胞没有显著浸润小鼠大脑组织、肝组织、脾组织等,未导致组织明显病变;ZIKV/宿主交叉反应性CD8+ T细胞在ZIKV感染时也未显著浸润小鼠大脑、脾和睾丸组织。综上,本课题具有重要的科学意义,证实黄病毒(尤其是ZIKV)感染诱导产生的CD8+ T细胞对机体是安全的,对黄病毒疫苗的研发具有理论指导价值,提示:黄病毒疫苗应该包含能诱导产生CD8+ T细胞反应的组分,而不用担心这些CD8+ T细胞对宿主细胞的损害作用。
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CD4+ T cells cross-reactive with dengue and Zika viruses protect against Zika virus infection
CD4 T 细胞与登革热和寨卡病毒发生交叉反应,可预防寨卡病毒感染
DOI:10.1016/j.celrep.2020.107566
发表时间:2020-04
期刊:Cell Reports
影响因子:8.8
作者:Wen Jinsheng;Wang Ying-Ting;Valentine Kristen M;Santos Alves Rubens Prince dos;Xu Zhigang;Regla-Nava Jose Angel;Ngono Annie Elong;Young Matthew;Ferreira Luis C.S;Shresta Sujan
通讯作者:Shresta Sujan
DOI:10.1016/j.coi.2019.02.001
发表时间:2019
期刊:Current opinion in immunology
影响因子:--
作者:Wen Jinsheng;Shresta Sujan
通讯作者:Shresta Sujan
Dengue virus envelope protein domain III-elicited antibodies mediate cross-protection against Zika virus in a mouse model
登革热病毒包膜蛋白结构域 III 引发的抗体介导小鼠模型中针对寨卡病毒的交叉保护
DOI:10.1016/j.virusres.2020.197882
发表时间:2020
期刊:Virus Research
影响因子:5
作者:Zhou Yongchao;Chen Dong;Yang Lan;Zou Weiwei;Duan Zhiliang;Zhang Yanjun;Wen Jinsheng
通讯作者:Wen Jinsheng
Japanese encephalitis virus-primed CD8+ T cells prevent antibody-dependent enhancement of Zika virus pathogenesis
日本脑炎病毒引发的 CD8 T 细胞可防止寨卡病毒发病机制的抗体依赖性增强
DOI:10.1084/jem.20192152
发表时间:2020-09-01
期刊:JOURNAL OF EXPERIMENTAL MEDICINE
影响因子:15.3
作者:Chen, Dong;Duan, Zhiliang;Wen, Jinsheng
通讯作者:Wen, Jinsheng
E 蛋白序列优化的乙型脑炎病毒VLP 疫苗构建及免疫保护效应研究
- 批准号:LY22C010004
- 项目类别:省市级项目
- 资助金额:0.0万元
- 批准年份:2021
- 负责人:文金生
- 依托单位:
乙型脑炎病毒所诱导人源抗体中对寨卡病毒具交叉保护作用抗体鉴定及其保护机制研究
- 批准号:--
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:58万元
- 批准年份:2020
- 负责人:文金生
- 依托单位:
国内基金
海外基金
