课题基金基金详情
兼具nNOS-Capon解偶联和抗氧化活性的双重神经保护剂的设计、合成及生物活性评价
结题报告
批准号:
81803349
项目类别:
青年科学基金项目
资助金额:
21.0 万元
负责人:
秦亚娟
依托单位:
学科分类:
H3401.合成药物化学
结题年份:
2021
批准年份:
2018
项目状态:
已结题
项目参与者:
陈冬寅、常磊、石加威、徐剑、施赛健
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中文摘要
缺血性脑卒中是世界上最主要的致残和致死疾病之一。NMDAR-PSD95-nNOS-Capon信号通路在神经兴奋性毒性的传递中起重要作用,解开nNOS-Capon的偶联具有神经保护作用。另外,缺血及再灌注过程中产生的大量自由基加速神经细胞的死亡。SS-31(D-Arg-Dmt-Lys-Phe-NH2)是稳定的、能通过血脑屏障的、具有Tat样功能的四肽分子,该肽具有显著的抗氧化活性和药物载体功能。在本研究中,我们计划设计并合成SS-31缀合的Capon羧基末端分子,这样的分子具有nNOS-Capon解偶联的神经保护作用,且具有抗氧化的神经保护活性。对合成的化合物进行生物活性研究,得到具有优良神经保护作用的先导化合物,为获得具有自主知识产权的全新神经保护剂打下基础。
英文摘要
Ischemic stroke is one of the most leading disabling and lethal diseases in the world. The NMDAR-PSD95-nNOS-Capon signaling pathway plays an important role in the transmission of nerve excitotoxicity, and the uncoupling of nNOS-Capon has a neuroprotective effect. In addition, the body generates a large number of free radicals to accelerate the death of nerve cells in the process of ischemia and reperfusion. SS-31 (D-Arg-Dmt-Lys-Phe-NH2), with similar function of Tat, is a stable tetrapeptide, which can go through the blood-brain barrier. SS-31 has a significant antioxidant activity, which is also used as drug carrier. In this study, some SS-31-Capon conjugates are designed and synthesized to get potential neuroprotective drugs which display the nNOS-Capon uncoupling effect and antioxidant activity. The lead compounds will be assayed to get some potent neuroprotective agents, which will lay a good foundation for obtaining some new neuroprotective drugs with independent intellectual property rights.
缺血性脑卒中是世界上最主要的致残和致死疾病之一。缺血性脑卒中发生时,兴奋性氨基酸(EAA)的毒性作用在缺血脑卒中的发病机制中起重要作用。研究表明NMDAR-PSD95-nNOS信号通路介导脑卒中兴奋性谷氨酸的毒性作用。但由于NMDAR和nNOS介导很多重要的生理功能,抑制其活性会产生较多的毒副作用。例如临床研究表明,NMDAR拮抗剂因其副作用不能开发成治疗药物。兴奋毒性刺激时,刺激信号通过NMDAR-PSD95-nNOS传给nNOS,nNOS和Capon偶联,Capon还可以和MKK3偶联,形成nNOS-Capon-MKK3三元复合物。nNOS可以激活MKK3,从而激活p38MAPK信号通路,导致神经细胞死亡。研究表明,抑制nNOS-Capon的偶联具有神经保护作用。本研究以nNOS-Capon蛋白蛋白相互作用为靶点,以capon羧基末端四肽为先导化合物,设计合成了一系列的N-cyclohexylethyl-[A/G]-[D/E]-X-V多肽通过竞争性与nNOS PDZ结构域结合,从而抑制nNOS-Capon的偶联。通过表达GST-nNOS1-133蛋白,设计合成5-FAM-KV-5-Capon(496−506)肽(5-FAM-KSGLGDGLDDEIAV)荧光探针,探索蛋白与探针作用的最适浓度,作用时间,DMSO百分浓度等影响因素,构建荧光偏振高通量筛选nNOS-Capon偶联剂平台。FP和等温滴定量热(ITC)测试(ΔH=−1670±151.0 cal/mol)显示化合物N-Cyclohexylethyl-ADAV对nNOS PDZ结构域的亲和力最强。为了提高生物利用度、亲脂性和膜透性,采用Asp甲基化优化得到N-cyclohexylethyl-AD(OMe)AV,该化合物显示在体外平行人工膜透性试验(PAMPA)-BBB (Pe=6.07 cm/s)和体内试验中均具有良好的血脑屏障(BBB)透性。在120 min大脑中动脉闭塞(MCAO)实验中,N-cyclohexylethyl-AD(OMe)AV (10 mg/kg体重,再灌注后立即尾静脉给药)显著减少大鼠脑部梗死面积。本课题中筛选到能够通透血脑屏障、生物利用度高的、具有nNOS-Capon 解偶联作用神经保护候选药物,为神经保护药物的发展提供新思路
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
Nitric oxide-donating and reactive oxygen species-responsive prochelators based on 8-hydroxyquinoline as anticancer agents
基于 8-羟基喹啉的一氧化氮供体和活性氧响应型预螯合剂作为抗癌剂
DOI:10.1016/j.ejmech.2021.113153
发表时间:2021
期刊:European Journal of Medicinal Chemistry
影响因子:6.7
作者:Zhang Yuxia;Yang Jiaxin;Meng Tingting;Qin Yajuan;Li Tingyou;Fu Junjie;Yin Jian
通讯作者:Yin Jian
Epileptic brain fluorescent imaging reveals apigenin can relieve the myeloperoxidase-mediated oxidative stress and inhibit ferroptosis
癫痫脑荧光成像显示芹菜素可以缓解髓过氧化物酶介导的氧化应激并抑制铁死亡
DOI:10.1073/pnas.1917946117
发表时间:2020-05-12
期刊:PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
影响因子:11.1
作者:Shao, Chenwen;Yuan, Jiwen;Qian, Yong
通讯作者:Qian, Yong
Introducing ortho-methoxyl group as a fluorescence-enhancing and bathochromic-shift bi-functional strategy for typical cysteine sensors
引入邻甲氧基作为典型半胱氨酸传感器的荧光增强和红移双功能策略
DOI:10.1016/j.talanta.2020.121217
发表时间:2020
期刊:Talanta
影响因子:6.1
作者:Yuan Zeng-Hui;Zhang Xu-Ping;Guan Jing;Chen Li-Li;Li Shu-Kai;Liu Ming;Qin Ya-Juan;Yang Yu-Shun;Zhu Hai-Liang
通讯作者:Zhu Hai-Liang
DOI:--
发表时间:2020
期刊:西北药学杂志
影响因子:--
作者:张玉霞;朱志颖;蒋南;秦亚娟;厉廷有
通讯作者:厉廷有
DOI:--
发表时间:2019
期刊:中国新药杂志
影响因子:--
作者:朱志颖;秦亚娟;厉廷有
通讯作者:厉廷有
SERT-nNOS蛋白相互作用的结构基础及其小分子互作抑制剂的设计、合成及快速抗抑郁活性研究
  • 批准号:
    82373728
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    49万元
  • 批准年份:
    2023
  • 负责人:
    秦亚娟
  • 依托单位:
国内基金
海外基金