核外ATM蛋白在脂蛋白内吞过程中的作用及机制

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    30971428
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    31.0万
  • 负责人：
    吴东方
  • 依托单位：
    武汉大学
  • 学科分类：
    C0701.细胞器及亚细胞结构、互作与功能
  • 结题年份：
    2012
  • 批准年份：
    2009
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2010-01-01 至2012-12-31

项目摘要

核外ATM蛋白在细胞囊泡运输及蛋白质转运过程中起重要作用。前期工作证实ATM杂合子(ATM+/-)突变可降低乳糜微粒残粒(CRs)清除而显著增高apoE缺失鼠血浆胆固醇水平,改变肝细胞CRs内吞过程中形成的胞浆内涵体蛋白质组的表达，降低其ATM蛋白含量，减少CRs摄取，促进As形成。本研究拟采用共聚焦激光扫描显微镜、免疫沉淀结合质谱分析等方法分析ATM蛋白在肝细胞核外亚细胞组分中的分布及含量，明确核外ATM蛋白介导CRs内吞过程中可能作用的亚细胞部位，获得细胞核外与细胞内吞过程中相关的ATM结合蛋白及相互作用的蛋白质种类及性质,观察核外ATM蛋白对CRs内吞过程的影响，以期阐明核外ATM蛋白在CRs内吞过程以及As形成中的作用及机制。阐明这些问题对深入认识核外ATM蛋白的作用和功能以及指导ATM+/-携带者As的防治工作具有十分重要的理论价值和临床意义。

结项摘要

ATM蛋白主要以无活性的多聚体存在于细胞核中，但核内ATM蛋白的功能尚难以完全解释ATM蛋白缺失所表现的与动脉粥样硬化相关的一些病理特征如高胆固醇及甘油三酯血症等。目前认为核外ATM蛋白在细胞囊泡运输及蛋白质转运过程中起重要作用，但其在肝细胞脂蛋白残粒转运及代谢中的作用及机制尚未阐明。本实验采用密度梯度超速离心分离溶酶体、过氧化物酶体、线粒体、内涵体等亚细胞器及胞浆膜，利用双向差异荧光电泳、蛋白免疫印迹及免疫共沉淀等方法分析ATM蛋白在肝亚细胞组分中的分布，明确核外与ATM结合及相互作用的蛋白，并探讨其在肝细胞脂质代谢中的作用，以阐明核外ATM蛋白在脂蛋白内吞过程中的作用及机制。实验结果显示，ATM基因缺失，apoE-/-小鼠肝细胞对脂蛋白残粒结合没有明显影响，但可显著降低肝细胞对脂蛋白残粒的摄取，明确了ATM缺失时apoE-/-小鼠血浆脂蛋白增高的原因。双向差异荧光电泳分析提示apoE-/-/ATM+/-小鼠早期及晚期内涵体蛋白与apoE-/-/ATM+/+小鼠比较有19种蛋白存在一定差异，其中13个蛋白在apoE-/-/ATM+/-小鼠表达减少甚至不表达，蛋白免疫印迹分析证实肝脏早期及晚期内涵体中均含有ATM蛋白，提示胞浆中ATM蛋白可能参与脂蛋白的内吞及代谢过程。免疫共沉淀显示胞浆中PI3K蛋白是ATM的结合蛋白，同时溶酶体、过氧化物酶体、线粒体中均存在有ATM蛋白和PI3K蛋白表达，激活胞浆中ATM蛋白，胞浆中PI3K蛋白活性明显增加，表明PI3K蛋白可能是ATM蛋白在脂蛋白内吞及代谢过程中的相互作用蛋白。而用ATM蛋白激活剂氯喹激活胞浆中ATM蛋白能增加肝细胞对脂蛋白残粒的摄取，抑制PI3K蛋白活性，则能明显减弱其对脂蛋白残粒的摄取，进一步证实ATM蛋白通过PI3K而介导脂蛋白残粒内吞及其代谢作用。通过以上实验研究明确了肝细胞核外ATM蛋白亚细胞分布，证实了PI3K是核外ATM 结合及相互作用的蛋白，并初步阐明ATM蛋白通过PI3K而参与肝细胞脂蛋白残粒内吞及其代谢的作用机制，为明确动脉粥样硬化的发病机制及防治ATM＋/-携带者动脉粥样硬化的发生奠定了基础。

项目成果

期刊论文数量（1）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（1）
专利数量（0）
Rho-Kinase Inhibitor, Fasudil, Prevents Neuronal Apoptosis via the Akt Activation and PTEN Inactivation in the Ischemic Penumbra of Rat Brain
Rho 激酶抑制剂 Fasudil 通过 Akt 激活和 PTEN 失活防止大鼠脑缺血半暗带中的神经元凋亡
  • DOI：
    10.1007/s10571-012-9845-z
  • 发表时间：
    2012-05
  • 期刊：
    Cell Mol Neurobiol
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    吴东方
  • 通讯作者：
    吴东方

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其他文献

颗粒流化磨损研究进展
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
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  • 期刊：
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  • 作者：
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  • 通讯作者：
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吡格列酮对载脂蛋白E~(-/-)小鼠脂质肾损伤的干预研究
  • DOI：
    10.13286/j.cnki.chinhosppharmacyj.2019.11.02
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    中国医院药学杂志
  • 影响因子：
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  • 作者：
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  • 通讯作者：
    喻红
基于碳酸乙烯酯开环聚合的生物降解聚氨酯材料制备
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    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    程玲;周建成;吴东方
  • 通讯作者：
    吴东方
孕期咖啡因暴露致子代大鼠高脂饮食下胰腺形态和糖代谢功能改变
  • DOI：
    10.13286/j.cnki.chinhosppharmacyj.2019.09.08
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    中国医院药学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    桂淑霞;寇皓;郭喻;吴东方;汪晖
  • 通讯作者：
    汪晖
黄山市旅游人才队伍建设现状及对策
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    黄山学院学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    余向洋;吴东方;朱国兴
  • 通讯作者：
    朱国兴

其他文献

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吴东方的其他基金

巨噬细胞脂噬溶酶体通路的功能节点对动脉粥样硬化的调控
  • 批准号：
    81570417
  • 批准年份：
    2015
  • 资助金额：
    60.0 万元
  • 项目类别：
    面上项目

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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