面向肿瘤异质性的亚群特异性驱动基因计算表征及预测研究

Subgroup-specific driver genes are critical for revealing the pathogenesis of heterogeneous cancers and for developing the precision diagnosis and treatment of cancers. Although current studies have made considerable progress in the prediction of common driver genes from multiple samples, the prediction of subgroup-specific driver genes is still limited in the ideal situation that subgroup categories are already known. When the subgroup category is unknown, the current studies cannot identify the interacting driver genes, i.e., the driver genes which are abnormally affected by its interacting genes. Furthermore, for multi-subgroup coexisting driver genes, the current studies do not yet have the predictive ability. Therefore, to address the issue that the subgroup categories are unknown, this project aims to explore the subgroup-specific inducing representation strategy for tumor heterogeneous data, and build the vectorization representation to infer the subgroup affiliation of driver genes. Based on the representation results above, to predict the interacting driver genes, we develop the mechanism of the correlation simulation for the vectorization representation points, and then enhance the predictive ability of the interacting driver genes. For the recognition of multi-subgroup coexisting driver genes, we establish an outlier detection method for the multimodal distribution in the representation space, and achieve the synchronous prediction of both single-subgroup specific/multi-subgroup coexisting driver genes. This project will provide new ideas for subgroup-specific driver gene analysis, and support the precision diagnosis and treatment in cancer clinical trials.

亚群特异性驱动基因对揭示异质性癌症发病机理及发展癌症精准诊疗极为关键。虽然现有研究在多样本的共有驱动基因预测方面取得了较多进展，但对亚群特异性驱动基因的预测，目前仍局限于亚群类别已知的理想情况。在亚群类别未知时，现有研究无法识别其中的关联性驱动基因，即受相互作用基因影响而异常的驱动基因。此外，对于多亚群共存驱动基因，现有研究尚不具备预测能力。为此，针对亚群类别未知问题，本项目拟探索面向肿瘤异质性数据的亚群特异性指引表征策略，通过向量化表征推断出驱动基因的亚群从属关系。在此基础上，针对关联性驱动基因的预测，发展表征向量点关联性模拟机制，进而强化对关联性驱动基因的预测能力。针对多亚群共存驱动基因的识别，构建表征空间多峰分布的离群点判定方法，实现单亚群特异性/多亚群共存驱动基因的同步化预测。本项目将为亚群特异性驱动基因分析提供新思路，为癌症临床的精准化诊断治疗提供支持。

亚群特异性驱动基因不仅可指示癌症样本在发病机理层面的分歧，还能有效反映癌症病灶在临床治疗中的耐药性差异。然而，前期研究对亚群特异性驱动基因的预测，目前仍局限于亚群类别已知的理想情况。在亚群类别未知时，前期研究不仅难以识别亚群特异性的关联性驱动基因，还不具备对多类型变异共存的亚群特异性驱动基因的预测能力。对此，本研究开展了面向肿瘤异质性的亚群特异性驱动基因计算表征及预测研究，取得进展：1）亚群特异性驱动基因的向量空间表征预测模型方面，针对驱动基因的亚群从属关系未知问题，通过亚群特异性指引表征策略推断驱动基因亚群从属，开发了亚群指示子空间表征的亚群特异性驱动基因推断算法软件，实现了肿瘤内异质性的单细胞变异数据聚类参数表征与亚群挖掘。2）基因互作关系对局部基因驱动关联性模拟预测方面，针对亚群特异驱动基因局部样本关联性，研究了相互作用基因表征关联机制，完成了异质性癌症局部样本的驱动基因相互作用关联建模与预测，开展了基因互作关联模块的空间表征概念学习癌症驱动基因识别，提升了关联性驱动基因的预测性能。3）多类型变异共存亚群特异性驱动基因判别方法方面，针对多类型变异共存驱动基因漏检，实现了共存多类型变异整合动态知识图谱空间亚群特异驱动识别，开发了面向癌症良恶性超声影像的临床报告知识图谱张量化建模，发展了临床数据缺失场景下的癌症知识图谱诊断与抗癌药物推理，促进了多类型亚群特异性驱动基因的同步预测。本项目研究成果发表SCI期刊论文9篇（含中科院分区顶刊2篇），EI会议论文4篇（含CCF A类与B类），专利申请3项并授权1项。依托项目协助培养硕士生4名。国际学术会议特邀报告1次、分组报告4次，在国内学术会议做特邀报告3次。项目负责人以第一完成人荣获西安市第十八届自然科学优秀学术论文奖，获SEBM杰出审稿人奖。研究成果不仅为揭示异质性癌症发病机理提供分析工具，还具有癌症精准医疗的临床应用价值。

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