机械牵张调控心房肌细胞RyR2功能及其对高血压性房颤的影响研究

批准号:
11672226
项目类别:
面上项目
资助金额:
60.0 万元
负责人:
谢文俊
依托单位:
学科分类:
A1001.生物固体力学与生物流体力学
结题年份:
2020
批准年份:
2016
项目状态:
已结题
项目参与者:
许丹、郁李胤、赵法栋、同婕、谢琳、马惺锋、栾业伟
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中文摘要
心房颤动(房颤)是临床最常见的心律失常,在我国影响了超过1千万的人口。大多数房颤的发生与高血压相关,然而高血压诱发房颤的分子机理至今尚不明确,治疗手段也亟待改进。高血压的一个重要特征是血流动力学的变化引起心脏压力负荷的增加,本项目拟研究这种压力负荷增加导致的病理性机械牵张对心房肌细胞Ryanodine受体(RyR2)钙离子释放功能的调节。我们以主动脉弓窄缩小鼠为实验对象,联合应用在体疾病检测和体外机制研究方法,阐明高血压病理发展过程中,心房病理性机械牵张引起心房肌细胞内RyR2氧化,使肌质网舒张期钙泄漏上升,从而为房颤的发生提供了病理基础,而抑制这种机械牵张引起的RyR2功能失调能阻止房颤的发生。本课题将首次验证机械牵张对心房肌细胞RyR2功能的调节,并从这一新的机电反馈模式的角度探讨高血压诱导房颤发生发展的病理学分子机制,为进一步阐明这一力学-生物医学问题,探寻解决方案提供新的思路。
英文摘要
Atrial fibrillation (AF) is the most common cardiac arrhythmias in clinical practice, which affects more than 10 million adults in China. Most of AF are associated with hypertension, however, up to date, how hypertension induces AF development remains incompletely understood and the treatment is challenging. In hypertension, an important pathological character is the pressure overload in ventricles and atria. In this project, we will explore the regulations of intracellular calcium release via Ryanodine receptors (RyR2) in atrial myocytes by pressure over-induced pathological stretch in atria using a mice model with transverse aortic constriction (TAC). By examining the changes of atrial RyR2 and calcium activities in single atrial RyR2 channel, isolated atrial myocytes and whole atrial tissue, combining with in vivo tests of progression of pathology in TAC mice, we attempt to illuminate that diastolic sarcoplasmic reticulum (SR) calcium leak in atrial myocytes due to atrial pathological stretch-induced RyR2 oxidation contributes to AF development in hypertension, and inhibiting the calcium leak resulting from atrial pathological stretch can prevent AF. The project will, for the first time, validate the novel mechano-electric feedback mode in atrial myocytes that stretch regulates RyR2 calcium release in atrial myocytes, and clarify its role in hypertensive AF development, which could be helpful in developing effective interventions to prevent and treat AF.
高血压是房颤最重要的危险因素,流行病学研究表明,超过60%的房颤患者伴有原发性高血压。尽管很多证据表明,左心房压力超负荷在高血压性房颤发生发展的病理过程中起着非常重要的作用,但其详细的细胞分子机制尚不明确。.在本项目中,我们通过对小鼠施行主动脉弓缩窄手术(TAC),构建左心房压力超负荷的动物模型,研究了在高血压心脏中,因左心房压力超负荷引起的病理性机械牵张对心房肌细胞肌浆网钙释放的影响及其分子机制,首次证明了机械牵张引起肌浆网钙泄漏是导致房颤发生发展的重要因素,并验证了S107和丹曲林治疗,能阻止这种钙泄漏,降低房颤的发生率。.我们的重要结果和关键数据包括:1)小鼠心房肌细胞经急性轴向拉伸后,肌浆网钙泄漏立即显著升高;2)对小鼠施行TAC后,左心房血液动力学压力立即显著上升,TAC术后36小时,左心房肌细胞肌浆网钙泄漏明显增加,而右心房(无压力上升)肌细胞无明显肌浆网钙泄漏;3)TAC手术后4周,小鼠的左、右心房肌细胞钙火花频率均升高,但是左心房仍然保持明显高于右心房;4)TAC小鼠左心房肌细胞内氧化应激增加,氧化酶Nox2/4表达明显上升,使用Nox特异性抑制剂能显著降低细胞内氧化应激水平;5)TAC术后4周的小鼠,其房颤的诱导率明显上升,而这一结果并不受Galectin-3敲除(以抑制炎症反应及心房纤维化)的影响;6)S107或dantrolene能减少TAC小鼠左心房肌细胞肌浆网的钙泄漏,显著降低TAC小鼠的房颤诱发率;7)在肺动脉高压诱导右心衰竭的过程中,存在类似分子机制。.本课题针对高血压性房颤这一最常见的房颤类型,从机械-电反馈的角度探讨了其发生发展的病理学分子机制,首次阐明了RyR2功能失调在这一病理过程中的作用,明确了其能作为预防和治疗高血压性房颤的分子靶点,为其它类似病理过程的研究提供了新思路,推动建立了以RyR2为公共靶点的心血管疾病治疗的新策略。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
Excess sarcoplasmic reticulum-mitochondria calcium transport induced by Sphingosine-1-phosphate contributes to cardiomyocyte hypertrophy
1-磷酸鞘氨醇诱导的过量肌浆网-线粒体钙转运导致心肌细胞肥大。
DOI:10.1016/j.bbamcr.2021.118970
发表时间:2021-02-03
期刊:BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-MOLECULAR CELL RESEARCH
影响因子:5.1
作者:Qi, Ying;Li, Jing-Jing;Xie, Wenjun
通讯作者:Xie, Wenjun
Stretch-induced sarcoplasmic reticulum calcium leak is causatively associated with atrial fibrillation in pressure-overloaded hearts
牵张引起的肌浆网钙渗漏与压力超载心脏中的心房颤动有因果关系
DOI:10.1093/cvr/cvaa163
发表时间:2021-04-01
期刊:CARDIOVASCULAR RESEARCH
影响因子:10.8
作者:Zhang, Yi;Qi, Ying;Xie, Wenjun
通讯作者:Xie, Wenjun
Cardiac β-adrenergic receptor activation mediates distinct and cell type-dependent changes in the expression and distribution of connexin 43
心脏 β-肾上腺素能受体激活介导连接蛋白 43 的表达和分布的独特和细胞类型依赖性变化。
DOI:10.1111/jcmm.15469
发表时间:2020
期刊:J Cell Mol Med
影响因子:--
作者:Yi Zhang;Mengchen Hou;Jingjing Li;Ying Qi;Yu Zhang;Gang She;Yujie Ren;Wei Wu;Zhengda Pang;Wenjun Xie;Xiuling Deng;Xiaojun Du
通讯作者:Xiaojun Du
Oxidation of Ryanodine Receptors Promotes Ca2+ Leakage and Contributes to Right Ventricular Dysfunction in Pulmonary Hypertension
Ryanodine 受体的氧化促进 Ca(2) 渗漏并导致肺动脉高压中的右心室功能障碍。
DOI:10.1161/hypertensionaha.120.15561
发表时间:2021-01-01
期刊:HYPERTENSION
影响因子:8.3
作者:Huang, Yongfa;Lei, Chuxiang;Guo, Xiaoxiao
通讯作者:Guo, Xiaoxiao
IP3R1在成年小鼠心室传导系统中的作用及机制研究
- 批准号:31971045
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:58.0万元
- 批准年份:2019
- 负责人:谢文俊
- 依托单位:
国内基金
海外基金
