立即早期蛋白ORF61在水痘-带状疱疹病毒逃逸宿主天然免疫分子机制的研究

β干扰素（IFN-β）介导的天然免疫反应在抵抗病毒感染、维持自身稳定过程中发挥重要作用。病毒为自身增殖所需，通常进化出一系列机制抑制IFN-β的表达，逃逸天然免疫反应。水痘-带状疱疹病毒(VZV)是可引起水痘和带状疱疹的常见病毒，然而其逃逸天然免疫的机制尚未阐明。我们发现VZV感染可显著抑制IFN-β以及干扰素刺激基因（ISGs）的表达。通过对VZV编码蛋白进行筛选，发现立即早期蛋白ORF61可显著抑制IFN-β以及下游ISGs的表达，ORF61的抑制作用依赖于其E3泛素连接酶活性。报告基因实验证明ORF61在IRF3水平发挥抑制作用。免疫荧光实验发现在仙台病毒（SeV）刺激情况下转染ORF61的细胞中无法检测到IRF3，而在泛素蛋白酶体抑制剂MG132和SeV处理的细胞中可以观察到ORF61可与激活的IRF3共定位于细胞核，ORF61不影响非激活状态的IRF3。免疫共沉淀和western blot实验证明ORF61可结合激活的IRF3，并通过ORF61的E3泛素连接酶活性介导激活状态的IRF3通过泛素-蛋白酶体途径降解，从而抑制IFN-β及ISGs的表达。本研究阐明了ORF61参与VZV逃逸天然免疫的分子机制，为开发治疗、预防VZV的新型药物、疫苗奠定基础。