新乙酰肝素酶抑制剂JG3对上皮间质转化的分子调控机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81072666
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    30.0万
  • 负责人：
    陈奕
  • 依托单位：
    中国科学院上海药物研究所
  • 学科分类：
    H3505.抗肿瘤药物药理
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

上皮间质细胞转化（EMT）在肿瘤转移、肿瘤耐药和肿瘤干细胞的"干"性维持中发挥重要作用，是目前国际前沿与热点。尽管细胞外基质降解诱导EMT转化已成为不争的事实，但其关键降解酶-乙酰肝素酶在EMT发生中的作用国内外尚未见报道。我们前期研究发现靶向乙酰肝素酶抗肿瘤转移候选药物JG3在发挥抑制乙酰肝素酶酶活功能的同时，能够明显抑制肿瘤细胞EMT转化，深入研究发现细胞内高表达乙酰肝素酶能促进EMT转化，提示乙酰肝素酶可能是调控EMT转化的重要始发因子。本课题拟以JG3为探针，评价乙酰肝素酶在调控肿瘤细胞EMT转化中的作用,观察两者之间信号通路中的交互作用,为揭示乙酰肝素酶在肿瘤转移中的作用提供理论依据，为深化细胞外基质在EMT中的分子机制增添新内容；在此基础上，从EMT转化这一研究视角，深入探讨JG3在EMT转化中的角色，探索其抗转移详尽分子机制,为JG3的进一步开发提供实验证据。

结项摘要

本项目考察JG3对肿瘤细胞上皮间质转化的影响及其相关信号转导通路的作用及其对人乳腺癌MDA-MB-435原位移植瘤及肺转移灶肿瘤细胞EMT的作用，发现JG3可上调MDA-MB-435细胞E-cadherin、下调Vimentin的表达，抑制435细胞的上皮间质化转化。但进一步采用siRNA干扰乙酰肝素酶表达后发现肿瘤细胞的体内外增殖和转移能力都被明显抑制，而EMT信号通路相关蛋白包括E-cadherin和Vimentin均无变化。该结果提示JG3对EMT的调控作用与其对乙酰肝素酶的抑制无关。进一步考察JG3的作用机制，发现JG3通过抑制乙酰肝素酶，下调Erk和Fak-Paxillin信号通路的磷酸化和抑制RhoA的活性，发挥抑制肿瘤细胞增殖和转移的作用。此外，JG3还可与趋化因子12（CXCL12）结合。CXCL12及其配体CXCR4在多种肿瘤细胞中都有表达，在肿瘤的恶性转化、血管生成和转移中起重要作用。JG3能干扰CXCL12/CXCR4信号轴，抑制肿瘤细胞的增殖和运动，发挥抑制肿瘤生长和转移的作用，但该作用独立于其抑制乙酰肝素酶活性的抑制。我们的结果首次证实乙酰肝素酶不参与调控CXCL12/CXCR4信号轴。研究结果已整理发表SCI论文一篇。

项目成果

期刊论文数量（1）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Oligomannurarate sulfate inhibits CXCL12/SDF-1-mediated proliferation and invasion of human tumor cells in vitro
硫酸低聚甘露酸体外抑制 CXCL12/SDF-1 介导的人肿瘤细胞增殖和侵袭
  • DOI：
    10.1038/aps.2013.83
  • 发表时间：
    2013-10
  • 期刊：
    Acta Pharmacologica Sinica
  • 影响因子：
    8.2
  • 作者：
    陈奕
  • 通讯作者：
    陈奕

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  • 通讯作者：
    陈奕

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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