膀胱癌特异性肿瘤标志物的筛选鉴定和致癌机理的研究

批准号:
81071704
项目类别:
面上项目
资助金额:
31.0 万元
负责人:
李翀
依托单位:
学科分类:
H1806.肿瘤免疫
结题年份:
2013
批准年份:
2010
项目状态:
已结题
项目参与者:
戴中华、杜颖、汪瑞、胡德庆、刘朝霞、石磊、吴连锋、王丽、陈俊
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中文摘要
特异的肿瘤标志物一直是膀胱癌研究的热点,利用与膀胱癌特异结合的抗体,分离、鉴定膀胱癌相关抗原,不仅能进一步认识膀胱癌形成的分子机制,而且为膀胱癌的诊断与治疗提供新的生物靶点。我们用杂交瘤技术筛选到一株抗人膀胱癌单克隆抗体mAbBC1。mAbBC1单抗对人膀胱癌组织和膀胱癌细胞系EJ及T24呈强阳性反应,而与正常人膀胱组织呈阴性反应,与正常人胚胎组织和其它正常组织也无交叉反应。在细胞水平和动物水平,mAbBC1单抗能有效控制肿瘤细胞的增殖、迁移、粘附和侵袭,显著抑制裸鼠移植瘤的生长。本课题将在mAbBC1单抗分离纯化抗原的基础上,鉴定该抗原的理化性质与生物学功能,确定该抗原的基因和氨基酸序列,探明其在肿瘤细胞中的主要信号通路,研究其在膀胱癌不同病理分期与肿瘤分级中的表达差异,最终阐明该抗原在膀胱癌中的致癌机理,建立膀胱癌早期预警和预后监测系统,为膀胱癌体外诊断及靶向治疗提供理论和实验依据。
英文摘要
我们筛选到一株抗人膀胱癌特异性单克隆抗体BCMab1。在本基金的资助下,对BCMab1单抗及其所识别的抗原作了深入的研究,进展如下:.1. BCMab1抗原表位是膀胱癌的新靶点:BCMab1抗体识别的表位为整合素a3b1上的糖结构[3OSO3] Galb1-4(Fuca1-3)[6OS03]GlcNAc。该表位只表达于人膀胱肿瘤的细胞膜上,并与膀胱癌的肿瘤分期和病理分级呈正相关。这部分工作已申请了3个中国专利和1个美国专利,授权了1个中国专利。.2. BCMab1 单抗抗瘤机理明确:在体外,BCMab1单抗能有效抑制EJ和T24细胞的迁移、粘附和侵袭,并通过阻止细胞周期中的G2/M期,最终抑制肿瘤细胞的增殖。在体内, BCMab1单抗能显著抑制裸鼠皮下和膀胱移植瘤的生长。这部分工作已在Clinical Cancer Research中审稿。.3. BCMab1可作为膀胱癌干细胞BCSCs的新Marker:我们用BCMab1单抗,结合CD44抗体,分选膀胱癌组织,发现占总细胞的1%的BCMab1+CD44+亚群中,Hedgehog信号通路异常活跃,具有很强的自我更新能力与分化潜能。10个BCMab1+CD44+细胞接种NOD/SCID小鼠即能成瘤。.4. 发现糖基转移酶GALNT1调控膀胱癌干细胞自我更新的新机制:我们用BCMab1单抗分离膀胱癌病人的BCSCs,发现Hedgehog信号在BCSCs中高度活化。敲低GALNT1后,SHH不能被水解形成SHH-N的活性形式,从而阻断了Hedgehog信号,证明GALNT1介导的糖基化修饰是Hedgehog信号活化所必须的。这部分工作已完成了论文撰写。.5. 发现膀胱癌组织中TERT基因启动子区域存在超高频突变:我们对216例的膀胱癌组织进行全基因组测序,发现有120例组织的端粒酶亚基TERT启动子区域存在高频突变,突变率为55.6%。这是迄今为止在肿瘤中发现的最高频率的单基因突变。该成果被European Urology (IF=10.476)接收,并在线发表。.6. 发现TERT启动子突变能引起膀胱正常干细胞的恶性转化:我们在正常干细胞中引入该突变后,能恶性转化成肿瘤干细胞;若对该位点进行回复突变,则能够逆转肿瘤的发生。这部分的工作正在Nature Communications上修稿。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
Granzyme K inhibits replication of influenza virus through cleaving the nuclear transport complex importin 1/ dimer of infected host cells
颗粒酶 K 通过裂解核转运复合物进口抑制流感病毒的复制
DOI:--
发表时间:2012
期刊:Cell Death and Differentiation
影响因子:12.4
作者:C Zhong;C Li;X Wang;T Toyoda;G Gao;Z Fan
通讯作者:Z Fan
Granzyme K inhibits replication of influenza virus through cleaving the nuclear transport complex importin alpha1/beta dimer of infected host cells.
Granzyme K 通过裂解输入受感染宿主细胞的 α1/β 二聚体的核转运复合物来抑制流感病毒的复制。
DOI:--
发表时间:--
期刊:Cell Death Differ.
影响因子:--
作者:Zhong, C;Li, C;Wang, X;Toyoda, T;Gao, G.;Fan, Z
通讯作者:Fan, Z
Granzyme H of Cytotoxic Lymphocytes Is Required for Clearance of the Hepatitis B Virus through Cleavage of the Hepatitis B Virus X Protein
细胞毒性淋巴细胞的颗粒酶 H 是通过裂解乙型肝炎病毒 X 蛋白清除乙型肝炎病毒所必需的
DOI:10.4049/jimmunol.1102205
发表时间:2012-01
期刊:The Journal of Immunology
影响因子:--
作者:Tang, Haidong;Li, Chong;Wang, Li;Zhang, Honglian;Fan, Zusen
通讯作者:Fan, Zusen
Telomerase Reverse Transcriptase Gene Promoter Mutations Help Discern the Origin of Urogenital Tumors: A Genomic and Molecular Study
端粒酶逆转录酶基因启动子突变有助于辨别泌尿生殖肿瘤的起源:基因组和分子研究。
DOI:10.1016/j.eururo.2013.10.038
发表时间:2014-02-01
期刊:EUROPEAN UROLOGY
影响因子:23.4
作者:Wu, Song;Huang, Peide;Cai, Zhiming
通讯作者:Cai, Zhiming
DOI:--
发表时间:2011
期刊:中国全科医学
影响因子:--
作者:颜汝平;王剑松;李翀;左毅刚;柯昌兴;詹辉;王伟
通讯作者:王伟
膀胱癌新型DNA适配体Apt71的筛选鉴定和致癌机理的研究
- 批准号:81972390
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:55.0万元
- 批准年份:2019
- 负责人:李翀
- 依托单位:
CCP6介导的谷氨酸化修饰调控膀胱癌干细胞自我更新及其肿瘤干预的分子机制研究
- 批准号:81672956
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:65.0万元
- 批准年份:2016
- 负责人:李翀
- 依托单位:
长链非编码RNA lncAC1调控膀胱癌干细胞自我更新的分子机制研究
- 批准号:81472413
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:78.0万元
- 批准年份:2014
- 负责人:李翀
- 依托单位:
国内基金
海外基金
