TFE3基因断裂和融合在Xp11.2 易位性肾癌中的致病机制研究

Renal cell carcinoma (RCC) associated with Xp11.2 translocation/TFE3 gene fusion (Xp11.2 RCC) primarily affects patients younger than 45 years with poor prognosis and presents clinical variations in gender and subtypes, in which it has been speculated to be associated with the effects of X chromosome and TFE3 gene fusion processes, but much less is known about the exact molecular mechanisms. In our preliminary study, we using break-apart probe revealed TFE3 gene translocations, and with dual-fusion probe partly identified TFE3 gene fusions of Xp11.2 RCC subtypes. However, the effects of chromosome origin of Xp11.2 translocations on gender difference as well as the effects of TFE3 protein expressions produced by different TFE3 gene fusions on varied clinical characteristics of different subtypes are still uncertain. Based on our previous findings, further study will be performed to confirm the break-part of TFE3 gene and the origin of Xp11.2 translocation by developing three-color probe. At the same time, the activation of gene promoters of different subtypes as well as their effects on TFE3 protein expressions will be compared using Xp11.2 RCC cell lines. Furthermore, the molecular mechanism of TFE3 protein on the development and progression of Xp11.2 RCC will be demonstrated. This study will extend the understanding of the pathway of translocation, break-part and fusions of TFE3 gene underlying the mechanism of the Xp11.2 RCC differences in gender and subtypes and provide clues into the specific therapeutic target for Xp11.2 RCC.

Xp11.2易位性肾癌是独立肾癌亚型，好发于45岁以下人群，预后差于其它类型肾癌，同时该病自身表型存在性别差异和分型差异，可能与男女X染色体的差异及TFE3基因的融合机制不同有关，但具体机制不明。我们前期发明的分离探针以及初步研究的双融合探针确定了X染色体的TFE3基因断裂及部分TFE3基因融合类型，但在占发病多数的女性病人中还未能明确TFE3基因断裂点的X染色体起源以及不同基因融合类型及其产物TFE3蛋白对性别和分型差异的作用机制。本项目将在前期工作基础上通过研发三色探针进一步确定TFE3基因断裂并明确断裂点的X染色体起源，同时在不同融合类型的Xp11.2易位性肾癌细胞系中分析融合基因启动子强度及其对TFE3蛋白表达的影响，明确TFE3基因断裂和融合产物TFE3蛋白对肾癌发病和发展的作用机制。研究结果将为寻找Xp11.2易位性肾癌治疗的分子靶点奠定理论基础。

Xp11.2易位型肾癌是一种独立肾癌亚型，好发于45岁以下人群，预后差于其它类型肾癌， 同时该病自身表型存在性别差异和分型差异，可能与男女X染色体的差异及TFE3基因的融合机制作用不同有关，但具体机制不明。项目执行期间，课题团队在Xp11.2易型性肾癌的疾病特征、分子诊断、病理诊断、预后以及TFE3融合蛋白的致病机制方面进行了深入系统地研究。在Xp11.2 易位型肾癌诊断和鉴别诊断相关研究中，我们研究了TFE3基因3个不同的X染色体断裂点和5个融合点的发生机制，完成了部分亚型分子诊断探针的研制，申请并授权3项发明专利，另有3项申请的发明专利获得公布。在Xp11.2的临床特征、治疗及预后等分析研究方面，我们建立了Xp11.2易位型肾癌新型核分级系统和Xp11.2易位型肾癌术前预测模型；比较了儿童和成人Xp11.2易位型肾癌的表现 ，以及Xp11.2易位型肾癌与其他肾癌的病理特征及预后差异等。在TFE3蛋白在Xp11.2易位型肾癌发生发展中的作用机制研究中，我们通过比较不同TFE3融合基因的启动子强度和TFE3蛋白的定量分析，阐明TFE3基因不同的断裂和融合机制与肾癌生物学行为之间的关系；从 TFE3 融合蛋白的入核转位调控及其对下游靶基因转录调控两个方面探究了溶酶体依赖的mTOR信号通路与融合型TFE3蛋白的入核失调的关系，为进一步的治疗方案提供可行的靶点；深入研究了PRCC-TFE3融合蛋白通过增强线粒体生物合成和自噬促进Xp 11.2/TFE3易位型肾癌进展的机制，发现PRCC-TFE3融合蛋白能持续激活靶基因Parkin的表达，导致线粒体ROS诱导剂对PRCC-TFE3-tRCC的杀伤不敏感，使线粒体自噬功能增强；发现PRCC-TFE3融合蛋白通过PGC1α/β和NRF1途径加速线粒体的合成；因此，阐明PRCC-TFE3融合蛋白介导的线粒体快速周转在促进PRCC-TFE3-tRCC进展中起关键作用。项目共计发表SCI论文13篇，中文核心期刊论著5篇，中文核心期刊综述3篇，获得2018年江苏省教育教学与研究成果奖（研究类）三等奖；项目执行期间培养博士研究生5名，硕士研究生8名。研究团队对Xp11.2易位型肾癌的发病机制、肿瘤特点、诊断和治疗的深入认识，为进一步的工作奠定了坚实的基础。

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