1,4-苯并二氮杂卓-2,5-二酮类抗肿瘤先导物的发现、结构优化及作用机制

The incidence and mortality of cancer continue to increase largely and it has been a serious threat to human health. However there is still no effective treatment for the advanced or metastic trials. Currently clinically used chemotherapeutic agents exhibit a range of disadvantages, such as low cure rate, adverse effects and drug resistance, can not satisfy the clinical requirements. Thus, it will be of great social value and economic benefits to design and develop novel antitumor agents based on original structure and mechanism...Lead compound 2, a promising small molecule with original structure and significant in vitro antitumor activity, was discovered during screening chemical library of our own. The average GI50 value against 60 human cancer cell lines was 50nM. However， its inacceptable absorption and metabolic instability properties in vivo require for further investigation. In this project, we plan to improve the potency and pharmacokinetics of lead compound 2 by a classical medicinal chemistry strategy. The antitumor mechanism of compound 2 will also be investigated to meet the goal that two or three antitumor drug candidates are defined with favorable potency, novel action and satisfied PK profiles.

癌症的新发病例及死亡人数持续增长，已严重威胁人类健康。目前人类对于某些类型的癌症（如中晚期、已转移的病例）尚无切实有效的治疗手段。现有的抗癌药物存在治愈率低、毒副作用强、耐药性等诸多问题，难以满足临床需求。研究开发具有新型结构、新颖作用机制的抗癌药物，具有重大的社会价值和经济效益。. 本课题组通过随机筛选化学库的方式发现了先导物2，具有新颖结构和显著的体外抗肿瘤活性特点（对60种人类肿瘤细胞株的平均GI50值为50nM，对结肠癌COLO 205细胞株可达13nM），然而也存在吸收差、代谢不稳定等问题。本项目拟以先导物2为结构基础，以提高活性和改善药动学性质为目的，依据经典的药物化学理论制订结构优化策略，同时探讨其作用机制和靶点，以期获得2-3个具有良好药学性质的抗肿瘤药物候选物。

癌症目前已经成为世界上第二大致死性的疾病，每年造成约820万人死亡，虽然癌症的治疗手段已经有了很大的进步，但是对于中晚期的癌症患者，仍缺乏有效的治疗药物，而且耐药现象严重。本项目基于1,4-苯并二氮杂卓-2,5-二酮优势骨架为基础，通过构建化合物库，结合NCI60株人癌细胞系、3D癌细胞系筛选模型与小鼠移植瘤模型相结合进行评价，得到了一类具有1,4-苯并二氮杂卓-2,5-二酮优势骨架的极好抗肿瘤活性的化合物，并发现了药物候选物化合物131。进一步的研究发现，化合物131不仅可以抑制肿瘤细胞的生长，也可以抑制肿瘤干细胞的生长。目前人们认为癌症难以治愈的一个重要原因是肿瘤干细胞的存在，而常规的癌症治疗药物并不能有效杀灭肿瘤干细胞(SUM159)，因此化合物131显示出更加重要的临床开发意义。通过作用机制研究，我们发现化合物131是通过效应核糖核苷酸还原酶M2(RRM2)发挥抗肿瘤的作用，属于首次发现了1,4-苯并二氮杂卓-2,5-二酮类化合物具有这样新颖的抗肿瘤作用机制，有可能改善目前临床药物的耐药问题。本项目也对化合物131的剂型与工艺做了初步研究，选择白蛋白纳米制剂作为药物载体，可以明显提升化合物的安全性与有效性,提供了有价值的进一步开展临床前研究的信息。总之，本研究发现了一类结构新颖，作用机制新颖的1,4-苯并二氮杂卓-2,5-二酮类药物候选物，可以进入到临床前研究阶段。

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