Wnt信号在新生小鼠毛细胞损伤模型中对Axin2阳性耳蜗干细胞调控机制的研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31500852
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    柴人杰
  • 依托单位：
    东南大学
  • 学科分类：
    C0904.感觉与运动系统神经生物学
  • 结题年份：
    2018
  • 批准年份：
    2015
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2016-01-01 至2018-12-31

项目摘要

Abstracts:.The main reason for sensorineural hearing loss is the irreversible loss of sensory hair cells. My previous studies have reported that the Wnt-responsive Axin2+ cells are cochlear stem cells and also found Wnt signals can regulate the proliferation of these Axin2+ cochlear stem cells. Canonical Wnt signaling is a well-conserved pathway which is critical for the self-repair of many organs. However in neonatal cochlear hair cell damage model, the role of Wnt signaling pathway and Axin2+ cochlear stem cells in cochlea self-repair is still not clear. This project has been designed to systematically investigate the role of Wnt signaling pathway in regulating these Axin2+ cochlear stem cell after hair cell loss in the inner ear, with the goal to promote hair cell regeneration from these Axin2+ cochlear stem cell, thus partially recover the hearing function in neonatal cochlea hair cell damage model. In this project we propose to fulfill the following aims: Aim1: we will characterize the proliferation, differentiation and hair cell regeneration capacity of these Axin2+ cochlear stem cell in neonatal cochlea hair cell damage model both in vitro and in vivo; Aim2: we will investigate how Wnt signal regulate the proliferation and differentiation of these Axin2+ cochlear stem cell, thus promote hair cell regeneration; Aim3: we will investigate the function of new regenerated hair cell; Aim4: we will investigate the correlative hearing restoration of Wnt induced hair cell regeneration by ABR and DPOAE. The goal of this study is to establish the experimental foundation for the clinical treatment of sensorineural hearing loss by stem cell therapy.
感音神经性聋主要由耳蜗毛细胞不可逆损失造成。申请人之前的研究表明在内耳中Wnt相关Axin2阳性细胞是耳蜗干细胞，并且Wnt信号可以促进其增殖。目前研究表明Wnt信号在多种器官的自我修复中具有重要作用，但在新生小鼠毛细胞损伤模型中，Wnt信号通路和耳蜗干细胞在耳蜗自我修复中起的作用及其调控机制还不清楚。本项目围绕Wnt信号通路对耳蜗干细胞调控机制的研究，在新生小鼠离体和活体毛细胞损伤模型中促进耳蜗干细胞再生出具有功能的毛细胞，以期能部分恢复听觉功能。拟实现以下研究目标：一 在新生小鼠离体和活体毛细胞损伤模型中，研究Axin2阳性耳蜗干细胞增殖分化及再生毛细胞的能力；二 研究Wnt信号如何调控这些耳蜗干细胞的增殖和分化，从而促进毛细胞再生；三 研究新生毛细胞的功能；四 检测通过Wnt信号通路促进耳蜗干细胞再生毛细胞所导致的听觉功能恢复。本项目将为临床上应用耳蜗干细胞治疗听力损失奠定实验基础。

结项摘要

感音神经性聋主要由耳蜗毛细胞不可逆损失造成。申请人之前的研究表明在内耳中存在内耳前体干细胞，并且Wnt信号可以促进其增殖。目前研究表明Wnt信号在多种器官的自我修复中具有重要作用，但在新生小鼠毛细胞损伤模型中，Wnt信号通路和耳蜗干细胞在耳蜗自我修复中起的作用及其调控机制还不清楚。本项目围绕Wnt信号通路对耳蜗干细胞调控机制的研究，在新生小鼠离体和活体毛细胞损伤模型中促进耳蜗干细胞再生出具有功能的毛细胞，以期能部分恢复听觉功能。本项目主要发现了在新生小鼠离体和活体毛细胞损伤模型中，内耳前体干细胞可以增殖分化及再生毛细胞；同时我们研究发现激活Wnt信号可以促进内耳前体干细胞的增殖和分化，从而促进毛细胞再生，并且这些新生的毛细胞部分具有纤毛结构；除此之外申请人通过毛细胞损伤模型，通过Wnt，Notch，Shh，Hippo，Foxg1等信号通路的条件性敲除或过量表达小鼠，系统的研究内耳干细胞的调控机制，并通过多种信号通路的协同调控在毛细胞损伤模型中促进这些细胞再生具有功能的毛细胞，从而一定程度上恢复耳蜗的结构和功能。我们在小鼠毛细胞损伤模型中，发现激活Wnt，shh信号可以促进内耳干细胞的增殖，抑制Notch信号可以促进内耳干细胞分化为毛细胞，抑制Hippo可以促进内耳干细胞的增殖，而Foxg1基因的敲降会促进毛细胞的再生；而通过Wnt和Notch信号的协同调控可以促进内耳干细胞的增殖分化和毛细胞再生。相关工作发表SCI文章32篇，其中影响因子大于10文章1篇，5-10分文章17篇，另著有一篇论著，所有目标按计划并超额完成。

项目成果

期刊论文数量（32）
专著数量（1）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Wnt activation followed by Notch inhibition promotes mitotic hair cell regeneration in the postnatal mouse cochlea.
Wnt 激活和 Notch 抑制促进出生后小鼠耳蜗有丝分裂毛细胞再生
  • DOI：
    10.18632/oncotarget.11479
  • 发表时间：
    2016-10-11
  • 期刊：
    Oncotarget
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Ni W;Zeng S;Li W;Chen Y;Zhang S;Tang M;Sun S;Chai R;Li H
  • 通讯作者：
    Li H
Novel compounds protect auditory hair cells against gentamycin-induced apoptosis by maintaining the expression level of H3K4me2
新型化合物通过维持 H3K4me2 的表达水平来保护听毛细胞免受庆大霉素诱导的细胞凋亡
  • DOI：
    10.1080/10717544.2018.1461277
  • 发表时间：
    2018-04-24
  • 期刊：
    DRUG DELIVERY
  • 影响因子：
    6
  • 作者：
    Li, Ao;You, Dan;Li, Huawei
  • 通讯作者：
    Li, Huawei
Hedgehog Signaling Promotes the Proliferation and Subsequent Hair Cell Formation of Progenitor Cells in the Neonatal Mouse Cochlea.
Hedgehog 信号促进新生小鼠耳蜗祖细胞的增殖和随后毛细胞的形成
  • DOI：
    10.3389/fnmol.2017.00426
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    Frontiers in molecular neuroscience
  • 影响因子：
    4.8
  • 作者：
    Chen Y;Lu X;Guo L;Ni W;Zhang Y;Zhao L;Wu L;Sun S;Zhang S;Tang M;Li W;Chai R;Li H
  • 通讯作者：
    Li H
The Three-Dimensional Culture System with Matrigel and Neurotrophic Factors Preserves the Structure and Function of Spiral Ganglion Neuron In Vitro.
基质胶和神经营养因子的三维培养系统在体外保留螺旋神经节神经元的结构和功能
  • DOI：
    10.1155/2016/4280407
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    Neural plasticity
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    Sun G;Liu W;Fan Z;Zhang D;Han Y;Xu L;Qi J;Zhang S;Gao BT;Bai X;Li J;Chai R;Wang H
  • 通讯作者：
    Wang H
Autophagy protects auditory hair cells against neomycin-induced damage.
自噬保护听毛细胞免受新霉素引起的损伤
  • DOI：
    10.1080/15548627.2017.1359449
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    Autophagy
  • 影响因子：
    13.3
  • 作者：
    He Z;Guo L;Shu Y;Fang Q;Zhou H;Liu Y;Liu D;Lu L;Zhang X;Ding X;Liu D;Tang M;Kong W;Sha S;Li H;Gao X;Chai R
  • 通讯作者：
    Chai R

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其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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