氯胺酮介导cAMP/PKA/CREB信号通路调控青幼期抑郁大鼠自杀特征行为机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81873800
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    56.0万
  • 负责人：
    周新雨
  • 依托单位：
    重庆医科大学
  • 学科分类：
    H1007.心境障碍
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Suicide seriously endangers the physical and mental health and lives of juveniles, while its pathogenesis is still not clear. Recent research of suicide autopsy specimens reported that cAMP/PKA/CREB signaling pathway is the important part of the molecular mechanism of suicide brain regulation. And, ketamine, as a new targeted drugs, has anti-depression and anti-suicide effects. Based on the previous work of the first childhood rats depression model with “suicide-trait behavior”, preliminary experiments found that cAMP/PKA signaling pathway changed significantly in prefrontal cortex of this model and the suicide-trait behaviors can be reversed after injection of ketamine. Thus, based on above research, we proposed scientific hypothesis that regulation of cAMP/PKA/CREB signaling pathway induced by ketamine in the pathogenesis of suicide-trait behavior in the rates model of childhood depression. We plan to carry out the following work: ① we will integrate the expression changes of gene and protein, and confirm the molecular changes of cAMP/PKA/CREB signaling pathway in the key brain area of childhood rats with “suicide characteristics”; ② we will inject antagonist of key protein to verify the regulation of childhood rats suicide-trait behavior by cAMP/PKA/CREB signaling pathway. Through the above research work , we aim to explore the brain molecular mechanism of suicide, and find out important therapeutic target of anti-suicide drugs.
自杀严重危害我国青少年人群的生命健康，其内在生物学机制迄今不清。最近大量基于自杀者尸检标本研究发现，cAMP/PKA/CREB信号通路参与是调控自杀脑分子机制的重要环节。氯胺酮作为新型靶向药物，发现其具有抗抑郁和抗自杀的生物学作用。课题组基于自主研发“伴自杀特征”青幼期抑郁大鼠模型，预实验发现cAMP/PKA通路在该模型的前额叶中改变最显著，且注射氯胺酮可逆转伴青幼期抑郁大鼠自杀行为。基于此，提出科学假设，氯胺酮通过cAMP/PKA/CREB信号通路调控青幼期抑郁大鼠自杀特征行为。拟开展以下工作：①整合基因和蛋白表达水平变化，证实cAMP/PKA/CREB通路在伴自杀特征青幼期大鼠关键脑区的分子改变；②注射关键蛋白拮抗剂，验证氯胺酮通过cAMP/PKA/CREB通路调控青幼期大鼠自杀特征行为。通过上述研究，有望探索青少年自杀发生的脑分子机制，寻找抗自杀药物研发的重要分子靶点。

结项摘要

自杀严重危害我国青少年人群的生命健康，其内在生物学机制迄今不清。最近大量基于自杀者尸检标本研究发现，cAMP/PKA/CREB信号通路参与是调控自杀脑分子机制的重要环节。课题组基于自主研发“伴自杀特征”青幼期抑郁大鼠模型，预实验发现cAMP/PKA通路在该模型的前额叶中改变最显著，且注射氯胺酮可逆转伴青幼期抑郁大鼠自杀行为。基于此，课题组以“伴自杀特征”青幼期抑郁大鼠模型为载体，以cAMP/PKA信号通路为研究主线，探索儿童青少年抑郁自杀行为发病机制及干预靶点，开展了以下工作：①成功构建期伴自杀特征抑郁青幼期大鼠，并进行前额叶蛋白质组学检测，发现PKA和GABA信号通路的蛋白改变与自杀行为有关；②基于我们的“伴自杀特征”青幼期抑郁大鼠模型，通过脑区RNA测序，发现在自杀过程中青幼期抑郁大鼠自杀样行为与大脑Cnih2、Ppp6r3和Ugt1a3基因相关。③通过动物行为学进行机器学习分析，发现快感缺失、攻击性和易怒是五个自杀特征的前三位效应因子。本项目研究围绕“伴自杀特征”青幼期抑郁大鼠模型，进行行为、转录、蛋白层面的研究，为进一步探索调控自杀的病理机制，从而预防和减少自杀行为提供前期理论基础。

项目成果

期刊论文数量（11）
专著数量（0）
科研奖励数量（12）
会议论文数量（0）
专利数量（1）
Comparative efficacy and acceptability of antidepressants, psychotherapies, and their combination for acute treatment of children and adolescents with depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis
抗抑郁药、心理疗法及其组合对患有抑郁症的儿童和青少年的急性治疗的比较疗效和可接受性：系统评价和网络荟萃分析。
  • DOI：
    10.1016/s2215-0366(20)30137-1
  • 发表时间：
    2020-07-01
  • 期刊：
    LANCET PSYCHIATRY
  • 影响因子：
    64.3
  • 作者：
    Zhou, Xinyu;Teng, Teng;Xie, Peng
  • 通讯作者：
    Xie, Peng
Chronic unpredictable mild stress produces depressive-like behavior, hypercortisolemia, and metabolic dysfunction in adolescent cynomolgus monkeys.
慢性不可预测的轻度压力会导致青少年食蟹猴出现抑郁样行为、高皮质醇血症和代谢功能障碍
  • DOI：
    10.1038/s41398-020-01132-6
  • 发表时间：
    2021-01-04
  • 期刊：
    Translational psychiatry
  • 影响因子：
    6.8
  • 作者：
    Teng T;Shively CA;Li X;Jiang X;Neigh GN;Yin B;Zhang Y;Fan L;Xiang Y;Wang M;Liu X;Qin M;Zhou X;Xie P
  • 通讯作者：
    Xie P
Proteomic and metabolomic characterization of amygdala in chronic social defeat stress rats
慢性社交失败应激大鼠杏仁核的蛋白质组学和代谢组学特征
  • DOI：
    10.1016/j.bbr.2021.113407
  • 发表时间：
    2021-06-12
  • 期刊：
    BEHAVIOURAL BRAIN RESEARCH
  • 影响因子：
    2.7
  • 作者：
    Fan, Li;Yang, Lining;Xie, Peng
  • 通讯作者：
    Xie, Peng
Comparative short-term efficacy and acceptability of a combination of pharmacotherapy and psychotherapy for depressive disorder in children and adolescents: a systematic review and meta-analysis.
药物治疗和心理治疗联合治疗儿童和青少年抑郁症的短期疗效和可接受性比较：系统评价和荟萃分析
  • DOI：
    10.1186/s12888-022-03760-2
  • 发表时间：
    2022-02-22
  • 期刊：
    BMC psychiatry
  • 影响因子：
    4.4
  • 作者：
    Xiang Y;Cuijpers P;Teng T;Li X;Fan L;Liu X;Jiang Y;Du K;Lin J;Zhou X;Xie P
  • 通讯作者：
    Xie P
The efficacy and acceptability of exposure therapy for the treatment of post-traumatic stress disorder in children and adolescents: a systematic review and meta-analysis.
暴露疗法治疗儿童和青少年创伤后应激障碍的有效性和可接受性：系统评价和荟萃分析
  • DOI：
    10.1186/s12888-022-03867-6
  • 发表时间：
    2022-04-12
  • 期刊：
    BMC PSYCHIATRY
  • 影响因子：
    4.4
  • 作者：
    Huang, Tengyue;Li, Haomiao;Tan, Shiyu;Xie, Siyu;Cheng, Qisheng;Xiang, Yajie;Zhou, Xinyu
  • 通讯作者：
    Zhou, Xinyu

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  • 作者：
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  • 通讯作者：
    李志超

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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