SPA-1蛋白调控乳腺癌细胞浸润和转移分子机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    31271504
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    80.0万
  • 负责人：
    苏莉
  • 依托单位：
    华中科技大学
  • 学科分类：
    C0702.细胞信号转导
  • 结题年份：
    2016
  • 批准年份：
    2012
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2013-01-01 至2016-12-31

项目摘要

Cancer metastasis is the main cause for the dearth of cancer patients. To unravel the mechanism of cancer metastasis is now becoming the focus of current cancer researches. SPA-1 (signal induced proliferation -associated protein-1) is a Rap1GAP which plays an important role in cell proliferation, adhesion, and migration. During a survey of breast cancer patients, we found SPA-1 protein is overexpressed in high grade breast tissues and migrated cancer cells both in breast tissue and lymph nodes. SPA-1 also promotes MDA-MB-231 cell invation and migration in vitro. These findings suggest that SPA-1 protein is probably a novel target molecule of cancer metastasis.This project aims to dissect the mechanism by which SPA-1 promotes breast cancer metastasis at multiple levels in the following studies: 1) Confirm that SPA-1 promotes breast cancer cell metastasis both in vitro and in vivo. 2) Dissect the mechanisms that how SPA-1regulates breast cancer cell morphological changes and signal transduction pathways to accelerate its invasion and migration; 3) Investigate the interaction between SPA-1 and integrins; 4) Investigate the interaction of SPA-1 regulated breast cancer cell with endothelial cells to understand how cancer cells set up a benefit environment to metastasis. Our ultimate goals are to create a novel biomarker for early detection of cancer metastasis and to develop effective therapeutic target for cancer treatment.
癌细胞转移是癌症患者死亡的主要原因, 深入阐明其机制具有重要理论与实践意义。小G蛋白Rap1特异性GAP（SPA-1）是乳腺癌转移效率修饰位点Mtes1中主要候选基因之一。我们前期研究发现：乳腺癌转移患者癌细胞SPA-1表达显著高于非转移患者，而SPA-1表达沉默的人乳腺癌细胞迁移能力明显下降；SPA-1可与integrin相互作用；可促进MMP9表达；诱导VEGF表达促进肿瘤血管新生。上述实验进展提示，SPA-1是参与癌细胞转移的关键分子。本项目拟采用细胞力学、双光子显微成像和高分辨光声成像等技术在细胞和整体动物水平阐述SPA-1与integrrin直接相互作用调控肿瘤细胞骨架重塑；揭示通过影响FAK磷酸化等信号通路促进蛋白酶表达与活性而促进肿瘤组织胞外基质降解以及诱导VEGF表达而促进肿瘤组织血管新生的精细分子机制，为基于SPA-1的癌症转移早期诊断和干预策略提供实验依据。

结项摘要

癌细胞转移是导致癌症病人死亡的主要因素，深入阐明其机制具有重要理论与实践意义。项目期间，我们的研究发现小G蛋白Rap1特异性GAP, SIPA-1 ,促进乳腺癌细胞浸润和转移。SIPA-1蛋白在乳腺癌转移患者的癌细胞中表达显著高于非转移患者乳腺癌细胞。核定位SIPA-1通过作用于Integrinβ1启动子启动Integrin蛋白的表达，从而激活Integrin介导的FAK/AKT信号通路，增加基质金属蛋白酶MMP9的表达，促进乳腺癌细胞粘附、迁移和浸润。我们进一步发现SIPA1通过乳腺癌细胞外泌体调节血管内皮细胞通透性和能量代谢。Sipa1 基因沉默后的MDA-MB-231/sh-Sipa1外泌体刺激组的成管数目显著高于MDA-MB-231外泌体体刺激组的成管数目，能显著促进血管内皮细胞伪足形成。更进一步，采用Redox Ratio技术，利用共聚焦显微镜检测HUVCE细胞内FAD和NADH自发荧光强度，计算FAD/(FAD+NADH) Redox比值。结果表明MDA-MB-231及MDA-MB-231/sh-Sipa1细胞外泌体刺激，增加HUVCE细胞FAD/(FAD+NADH) 比值，提高HUVCE细胞能量代谢水平。Sipa1基因下调后的乳腺癌外泌体刺激后，能量代谢进一步增强。本项目不仅将揭示细胞内SIPA-1蛋白调控癌细胞发生浸润和迁移的时空规律，而且通过研究乳腺癌外泌体对肿瘤微环境的影响，特别是对HUVEC细胞的通透性和能量代谢情况做出初步研究，为SIPA-1成为癌症转移早期诊断新标记物和治疗新靶点、新方案提供新的理论依据和技术支撑。

项目成果

期刊论文数量（3）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
High SIPA-1 expression in proximal tubules of human kidneys under pathological conditions
病理条件下人肾近曲小管中 SIPA-1 高表达
  • DOI：
    10.1007/s11596-015-1390-9
  • 发表时间：
    2015-02-01
  • 期刊：
    JOURNAL OF HUAZHONG UNIVERSITY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY-MEDICAL SCIENCES
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Feng, Ai-ping;Zhang, Qian;Su, Li
  • 通讯作者：
    Su, Li
Nuclear SIPA1 activates integrin beta 1 promoter and promotes invasion of breast cancer cells
核SIPA1激活整合素β1启动子并促进乳腺癌细胞侵袭
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Oncogene
  • 影响因子：
    8
  • 作者：
    Qu, X.;Ring, B. Z.;Minato, N.;Su, L.
  • 通讯作者：
    Su, L.
一种新苏云金杆菌伴胞晶体蛋白Cry51Aa1的抗乳腺癌细胞活性
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    Journal of Pure & Applied Microbiology
  • 影响因子：
    0.8
  • 作者：
    Ali B. Aldeewan;苏莉
  • 通讯作者：
    苏莉

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其他文献

口疮病毒VEGF基因的原核表达及亚细胞定位
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  • 作者：
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  • 通讯作者：
    苏莉

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苏莉的其他基金

SIPA1调控乳腺癌及其微环境细胞氧化还原状态促进癌细胞逃逸的分子机制研究
  • 批准号：
    81872154
  • 批准年份：
    2018
  • 资助金额：
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    面上项目
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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