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EBV-LMP1上调鼻咽癌Warburg效应在肿瘤相关免疫细胞分化与功能调节中的作用和机制
结题报告
批准号:
81572982
项目类别:
面上项目
资助金额:
55.0 万元
负责人:
李疆
依托单位:
学科分类:
H1818.肿瘤免疫治疗
结题年份:
2019
批准年份:
2015
项目状态:
已结题
项目参与者:
莫浩元、何佳、罗东华、叶树标、李泽蕾、张涵、蔡婷婷
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中文摘要
我们前期研究发现鼻咽癌中EBV-LMP1参与了癌细胞Warburg效应及肿瘤相关免疫细胞分化及功能的调控;且肿瘤Warburg效应与免疫耐受的发生有密切关系,但鼻咽癌细胞表达LMP1与Warburg效应及肿瘤免疫耐受三者间的关联性及分子机制尚不清楚。我们提出鼻咽癌通过表达LMP1促进癌细胞发生Warburg效应,使癌细胞发生细胞因子分泌等生物学行为改变,诱导肿瘤微环境免疫细胞(MDSC,巨噬细胞,Treg,CTL等)的分化与功能失衡,导致肿瘤免疫逃逸的科学假设。我们首先通过细胞共培养、RNA表达谱芯片、靶基因过表达及敲低等方法分析LMP1表达对鼻咽癌细胞糖酵解及肿瘤相关免疫细胞分化与功能的作用和调控机制;其次通过靶基因干预和相关体内实验探讨癌细胞表达LMP1、糖代谢失调与免疫耐受在鼻咽癌临床进程和治疗中的作用,预期发现癌细胞表达LMP1调控糖代谢失调参与鼻咽癌免疫耐受的分子机制和干预靶点。
英文摘要
Our previous study identified that the latent membrane protein (LMP1) is an important oncogene and target antigen in Epstein-Barr virus associated cancers including nasopharyngeal carcinoma (NPC), which regulated the Warburg effect of tumor cells and the differentiation and function of cancer-associated immune cells. In addition, it is revealed that the Warburg effect of tumor cells is correlated with cancer immune tolerance, however, the association and its regulated mechanism between the expression of LMP1 and Warburg effect as well as cancer immune tolerance in NPC is still unclear. Based on the previous study, we proposed the hypothesis that the expression of LMP1 in NPC cells induced the imbalance of differentiation and function of cancer-associated immune cells, including MDSC, macrophage, Treg and CTL cells, through up-regulation of Warburg effect of tumor cells, which leading to the abnormal biological function of tumor cells including cytokine secretion. We determined the mechanisms of LMP1 promoting the aerobic glycolysis of NPC cells, and inducing the differentiation and functional impair of cancer-associated immune cell subsets by RNA expression microarray, overexpression or knock-down of target genes and cell coculture. We investigated the association between the LMP1, Warburg effect and tumor immune escape as well as their role in the disease progression of NPC by RNA interference, clinical relevance, and animal model. We aimed to find out that the molecular mechanism of the expression of EBV-LMP1 in NPC cells regulated the immune tolerance of NPC by regulating the reprogramming of glucose metabolism of tumor cells, and some target genes which maybe provide a potent value in immunotherapy of NPC.
我们前期工作发现鼻咽癌肿瘤微环境存在免疫抑制,其中髓源性抑制细胞(Myeloid-derived suppressor cells,MDSC)的扩增是一个主要原因。本项目在前期工作的基础上,我们深入分析鼻咽癌细胞通过上调EBV抗原LMP1及相关分子如非编码RNA和免疫抑制分子Galectin-9等调控抑制性免疫细胞如MDSC在肿瘤微环境分化和富集的分子机制。首先,我们发现鼻咽癌微环境中,鼻咽癌细胞表达EBV抗原LMP1与MDSC数目呈正相关,进一步机制研究发现LMP1抗原表达可上调鼻咽癌细胞的有氧糖酵解的能力,进而激活NLRP3炎性小体,导致IL-1b,IL-6和GM-CSF分泌增加,诱导肿瘤相关的MDSC扩增,促进肿瘤微环境的免疫抑制。其次,我们发现鼻咽癌肿瘤微环境的缺氧,可诱导miR-24表达上调、并在鼻咽癌来源的exosome富集,miR-24及鼻咽癌exosome携带的Galectin-9蛋白都可抑制STING的表达水平,STING通路的失活可导致SOCS1诱导的STAT3磷酸化增强,诱导肿瘤微环境的IL-1b和IL-6分泌增多,最终导致细胞因子依赖的MDSC扩增,与鼻咽癌免疫逃逸相关。总的说来,本项目揭示了鼻咽癌微环境肿瘤细胞通过一些关键分子调控免疫细胞亚群分化,导致肿瘤微环境髓源性免疫抑制的分子机制,提出了包括LMP1、miR-24、肿瘤代谢相关分子和Galectin-9等一系列潜在的免疫治疗靶点。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
Exosomal miR-24-3p impedes T-cell function by targeting FGF11 and serves as a potential prognostic biomarker for nasopharyngeal carcinoma
外泌体 miR-24-3p 通过靶向 FGF11 阻碍 T 细胞功能,并可作为鼻咽癌的潜在预后生物标志物
DOI:10.1002/path.4781
发表时间:2016-11-01
期刊:JOURNAL OF PATHOLOGY
影响因子:7.3
作者:Ye, Shu-Biao;Zhang, Han;Li, Jiang
通讯作者:Li, Jiang
STING signaling remodels the tumor microenvironment by antagonizing myeloid-derived suppressor cell expansion
STING 信号传导通过拮抗骨髓源性抑制细胞扩张来重塑肿瘤微环境
DOI:10.1038/s41418-019-0302-0
发表时间:2019
期刊:Cell Death and Differentiation
影响因子:12.4
作者:Zhang Chuanxia;Ye Shubiao;Ni Jianjiao;Cai Tingting;Liu Yina;Huang Daijia;Mai Haiqiang;Chen Qiuyan;He Jia;Zhang Xiaoshi;Zeng Yixin;Li Jiang;Cui Jun
通讯作者:Cui Jun
LMP1-mediated glycolysis induces myeloid-derived suppressor cell expansion in nasopharyngeal carcinoma.
LMP1介导的糖酵解诱导鼻咽癌中骨髓源性抑制细胞的扩增
DOI:10.1371/journal.ppat.1006503
发表时间:2017-07
期刊:PLoS pathogens
影响因子:6.7
作者:Cai TT;Ye SB;Liu YN;He J;Chen QY;Mai HQ;Zhang CX;Cui J;Zhang XS;Busson P;Zeng YX;Li J
通讯作者:Li J
CXCL2/MIF-CXCR2 signaling promotes the recruitment of myeloid-derived suppressor cells and is correlated with prognosis in bladder cancer
CXCL2/MIF-CXCR2 信号传导促进骨髓源性抑制细胞的募集并与膀胱癌的预后相关
DOI:10.1038/onc.2016.367
发表时间:2017-04-13
期刊:ONCOGENE
影响因子:8
作者:Zhang, H.;Ye, Y-L;Li, J.
通讯作者:Li, J.
Sphingosine 1 phosphate receptor-1 (S1P1) promotes tumor-associated regulatory T cell expansion: leading to poor survival in bladder cancer
鞘氨醇 1 磷酸受体 1 (S1P1) 促进肿瘤相关调节性 T 细胞扩增:导致膀胱癌生存率低
DOI:10.1038/s41419-018-1298-y
发表时间:2019-01-18
期刊:CELL DEATH & DISEASE
影响因子:9
作者:Liu, Yi-Na;Zhang, Han;Li, Jiang
通讯作者:Li, Jiang
TOX/TOX2调控肿瘤浸润CD8+T细胞铁死亡的分子机制及其对宫颈癌免疫监控和免疫治疗的影响
  • 批准号:
    --
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    52万元
  • 批准年份:
    2022
  • 负责人:
    李疆
  • 依托单位:
Galectin-9介导的CD8+T细胞重分化信号通路及其影响鼻咽癌免疫治疗的研究
  • 批准号:
    81972874
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    60.0万元
  • 批准年份:
    2019
  • 负责人:
    李疆
  • 依托单位:
肿瘤微环境非编码RNA下调STING信号通路诱导T细胞功能耗竭的分子机制及其在鼻咽癌免疫治疗中的作用
  • 批准号:
    81773256
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    58.0万元
  • 批准年份:
    2017
  • 负责人:
    李疆
  • 依托单位:
髓系抑制性细胞(MDSC)参与鼻咽癌免疫耐受的作用和调控机制
  • 批准号:
    81372442
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    75.0万元
  • 批准年份:
    2013
  • 负责人:
    李疆
  • 依托单位:
癌细胞分泌exosome改变CTL细胞功能导致鼻咽癌免疫逃逸的机制研究
  • 批准号:
    81172164
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    55.0万元
  • 批准年份:
    2011
  • 负责人:
    李疆
  • 依托单位:
调节性T淋巴细胞(Treg)与鼻咽癌免疫逃逸机理和临床相关性的研究
  • 批准号:
    30872981
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    30.0万元
  • 批准年份:
    2008
  • 负责人:
    李疆
  • 依托单位:
国内基金
海外基金