氯胍通过网格蛋白非依赖内吞促进EGFR泛素化降解抑制肌层浸润性膀胱癌生长的机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81874212
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    58.0万
  • 负责人：
    杨小平
  • 依托单位：
    湖南师范大学
  • 学科分类：
    H1814.肿瘤化学药物治疗
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Muscle invasive bladder cancer (MIBC) is characterized with high invasion, vulnerability to metastasis and high mortality. Novel treatment strategy is urgently needed. Our previous results show that proguanil has much better anticancer activity than metformin. However, the mechanism underlying is unknown. Further study demonstrates that proguanil directly binds to EGFR and accelerates EGFR’s ubiquitination in non-clathrin endocytosis fashion. Based on these results, we hypothesize that after binding with EGFR, proguanil promotes the interaction between EGFR and Caveolin-1, recruits ubiquitination enzyme Cbl, enhances degradation of EGFR, then inhibits the growth of MIBC. Firstly, we will determine the functions that proguanil inhibits growth of MIBC both in vitro and in vivo, and explore the synergistic effect of proguanil and gefitinib. Secondly, we will reveal the molecular mechanisms that proguanil induces the ubiquitinization of EGFR by promoting the interaction between EGFR and Caveolin-1. Finally, we will explore clinic significance of the prediction potential of EGFR levels to therapeutic effect on MIBC by PDX model. This project will uncover the functions and molecular mechanisms that proguanil inhibits bladder cancer, and provide a novel target and scientific foundation for treating MIBC.
肌层浸润性膀胱癌（MIBC）具有高侵袭、易转移和高死亡率的特点，迫切需要新的治疗手段。我们前期研究显示，氯胍显著抑制MIBC生长，远优于二甲双胍，但其作用机制不清楚。进一步研究发现，氯胍直接结合EGFR，促进EGFR泛素化，其泛素化过程不受网格蛋白调控。基于此，我们提出如下科学假说：氯胍与EGFR结合后，促进EGFR与Caveolin-1相互作用，招募泛素化酶Cbl，加速EGFR泛素化降解，从而遏制MIBC肿瘤细胞生长。因此，本项目拟开展以下重要研究：1）明确氯胍体内外抑制MIBC细胞活性的功能，探讨氯胍与吉非替尼的协同作用；2）揭示氯胍通过促进EGFR与Caveolin-1相互作用诱导EGFR泛素化的分子机制；3）利用PDX模型探讨EGFR水平对预测氯胍治疗MIBC个性化效果的临床意义。本项目将揭示氯胍抑制膀胱癌的功能及其分子机制，为治疗MIBC提供新的靶点和科学依据。

结项摘要

膀胱癌患者死亡率高的一个主要原因是化疗和手术只对极少数患者有效。因此，开发新的治疗方案成为改善膀胱癌患者临床治疗和生活质量的迫切需要。在本研究中，我们证明了氯胍在体内外均能显著抑制膀胱癌细胞的生长。重要的是，我们的结果表明膀胱癌细胞对氯胍的敏感性与表皮生长因子受体(EGFR)的表达呈正相关。在机制上，氯胍特异性靶向EGFR并促进EGFR与Caveolin-1结合，以网格蛋白非依赖的方式增强其内吞作用，然后招募c-Cbl促进EGFR通过溶酶体途径泛素化和降解。进一步研究表明，氯胍通过破坏EGFR的稳定并抑制其下游信号通路诱导自噬。因此，本研究结果不仅阐明了氯胍抗膀胱癌活性的具体机制，而且为氯胍用于膀胱癌的临床治疗提供科学依据。此外，在本项目资助下我们共发表高水平SCI论文11篇，授权国家发明专利3项，培养与本课题密切相关的硕士研究生6名。

项目成果

期刊论文数量（11）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（3）
Synthesis, Anticancer Activities, and Mechanism of N-Heptyl-Containing Biguanide Derivatives
正庚基双胍衍生物的合成、抗癌活性及机制
  • DOI：
    10.2174/1573406418666220210111458
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    Medicinal Chemistry
  • 影响因子：
    2.3
  • 作者：
    Wei Wang;Di Xiao;Sichun Zhou;Simeng Xu;Xinyi Tang;Xinchong Zhou;Jinbing Liu;Cangcang Xu;Mei Peng;Xiaoping Yang
  • 通讯作者：
    Xiaoping Yang
Novel Combination Therapies for the Treatment of Bladder Cancer.
治疗膀胱癌的新型联合疗法。
  • DOI：
    10.3389/fonc.2020.539527
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Frontiers in oncology
  • 影响因子：
    4.7
  • 作者：
    Peng M;Xiao D;Bu Y;Long J;Yang X;Lv S;Yang X
  • 通讯作者：
    Yang X
Synthesis, biological evaluation and anti-proliferative mechanism of fluorine-containing proguanil derivatives
含氟氯胍衍生物的合成、生物学评价及抗增殖机制
  • DOI：
    10.1016/j.bmc.2019.115258
  • 发表时间：
    2020-01-15
  • 期刊：
    BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY
  • 影响因子：
    3.5
  • 作者：
    Xiao, Di;Lu, Zhicheng;Yang, Xiaoping
  • 通讯作者：
    Yang, Xiaoping
Inhibitory role of proguanil on the growth of bladder cancer via enhancing EGFR degradation and inhibiting its downstream signaling pathway to induce autophagy.
氯胍通过增强EGFR降解并抑制其下游信号通路诱导自噬抑制膀胱癌生长
  • DOI：
    10.1038/s41419-022-04937-z
  • 发表时间：
    2022-05-25
  • 期刊：
    CELL DEATH & DISEASE
  • 影响因子：
    9
  • 作者：
    Xiao, Di;Hu, Xin;Peng, Mei;Deng, Jun;Zhou, Sichun;Xu, Simeng;Wu, Jingtao;Yang, Xiaoping
  • 通讯作者：
    Yang, Xiaoping
1-n-heptyl-5-(3, 4-difluorophenyl) biguanide inhibits non-small cell lung cancer cell growth by downregulating the EGFR signaling pathways
1-n-庚基-5-(3, 4-二氟苯基)双胍通过下调EGFR信号通路抑制非小细胞肺癌细胞生长
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    AMERICAN JOURNAL OF TRANSLATIONAL RESEARCH
  • 影响因子：
    2.2
  • 作者：
    Xiao Di;Peng Mei;Deng Yang;Xiao Yayi;Chen Xinyi;Ma Lan;Tang Bei;Guo Chenglin;Yang Xiaoping
  • 通讯作者：
    Yang Xiaoping

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    杨小平;杨晓西;丁静
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
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          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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