慢性乙肝感染中枯否细胞(KC)诱导肝内自然杀伤细胞(NK)向免疫调节功能(regulatory NK)倾斜的机制及在肝纤维化中的作用

批准号:
81970529
项目类别:
面上项目
资助金额:
57.0 万元
负责人:
李海军
依托单位:
学科分类:
肝损伤、修复与再生
结题年份:
2023
批准年份:
2019
项目状态:
已结题
项目参与者:
李海军
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中文摘要
肝星状细胞(HSC)的活化和增殖是肝纤维化发生的直接原因。NK细胞可清除激活的HSC而控制纤维化进程。慢性HBV感染时肝内NK细胞如何失去对HSC监控而导致纤维化发生的机制不明。枯否细胞(KC)在肝脏免疫中占据核心地位。申请人共培养KC/NK细胞时发现:乙肝病毒表面抗原(HBsAg)刺激KC细胞经PD-L1/PD-1途径诱导TGF-β+ NK-reg增生;而门静脉来源的脂多糖(LPS)活化KC细胞分泌膜结合IL-18可显著增加肝内NK细胞毒功能和IFN-γ的分泌。我们设想HBsAg与LPS通过不同分子机制调节KC而导致NK细胞的免疫调节功能增强,继而激活HSC而导致肝纤维化。我们将在肝移植供体来源的KC细胞体外培养体系、人源化小鼠HBV感染模型等实验条件下验证我们的假说。这项研究将详细解释枯否细胞和NK-reg细胞在肝纤维化机制中的作用,为靶向KC和NK细胞的抗纤维化治疗提供靶点。
英文摘要
The activation and proliferation of hepatic stellate cells (HSC) is a central part in the development of liver fibrosis. Inhibition of HSC proliferation and induction of HSC apoptosis is the key to the treatment of liver fibrosis. NK cells control the fibrosis process by clearing activated HSC. But in the chronic HBV infection, NK cells lose the monitoring function on the activated HSC. The mechanism is unclear from now on. Kupffer cells (KC) play an important role in liver immunology. We found that hepatitis B virus surface antigen (HBsAg) stimulated KC cells to induce TGF-β+ NK-reg proliferation via PD-L1/PD-1 pathway in KC/NK cells co-culture systems. While LPS-activated KC cells secreting membrane-bound IL-18 could significantly increase NK cell toxicity and IFN-γ secretion. We hypothesize that HBsAg and LPS regulate KC cells through different molecular mechanisms, resulting in enhanced immune regulation of NK cells, and then activate HSC to lead liver fibrosis. We will validate our hypothesis under the experimental conditions of KC cell culture system from liver transplantation donors and humanized HBV infection mouse model. This study will explain the role of KC cells and NK-reg cells in the mechanism of liver fibrosis, and provide a target for anti-fibrosis therapy targeting KC and NK cells.
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DOI:10.1007/s12094-023-03120-w
发表时间:2023-08
期刊:CLINICAL & TRANSLATIONAL ONCOLOGY
影响因子:3.4
作者:Qiao, Duan-Rui;Cheng, Jun-Ya;Yan, Wei-Qun;Li, Hai-Jun
通讯作者:Li, Hai-Jun
DOI:10.3748/wjg.v28.i45.6345
发表时间:2022-12-07
期刊:World journal of gastroenterology
影响因子:4.3
作者:Qiao DR;Shan GY;Wang S;Cheng JY;Yan WQ;Li HJ
通讯作者:Li HJ
DOI:--
发表时间:2023
期刊:中华实验外科杂志
影响因子:--
作者:史云鹏;单关月;万慧;李海军
通讯作者:李海军
DOI:--
发表时间:2023
期刊:中国实验诊断学
影响因子:--
作者:单关月;万慧;张雨欣;史云鹏;李海军
通讯作者:李海军
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