PARK7增强BMSCs抗氧化应激对BMSCs/bFGF移植修复早期ANFH的作用及机制

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81860387
  • 项目类别：
    地区科学基金项目
  • 资助金额：
    35.0万
  • 负责人：
    彭吾训
  • 依托单位：
    贵州医科大学
  • 学科分类：
    H0604.骨、关节、软组织损伤与修复
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Bone marrow mesenchymal stem cells (BMSCs) treatment for early avascular necrosis of the femoral head (ANFH) has been a hotspot in orthopedics. BMSCs transfected by basic fibroblast growth factor (bFGF) have been used to treat early ANFH. However, its effectiveness is limited. Oxidative stress (OS) in the necrotic region restricts the survival and osteogenesis of BMSCs. Parkinson's disease protein 7 (PARK7) can fully play an anti-OS function via the pathways of ERK1/2, Nrf2, ASK1 and PI3K/Akt. Our preliminary experiment demonstrated that PARK7 can enhance the anti-OS of BMSCs. Therefore, our hypothesis is that PARK7 could enhance the anti-OS of BMSCs via these pathways and promote BMSCs survival, improving the transplantation effect of BMSCs. This study will investigate the role and function of PARK7 by gene overexpression and ShRNA. Furthermore, BMSCs co-transfected by PARK7 and bFGF will be used to repair the early ANFH model via constructing the tissue engineering bone. Immunofluorescence and Micro-CT will be used to observe the survival of BMSCs in vivo and the repair effectiveness of tissue engineering bone, providing new ideas and methods for early ANFH treatment.
骨髓间充质干细胞（BMSCs）治疗早期股骨头坏死（ANFH）是骨科的研究热点。我们前期采用碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）转染BMSCs治疗早期ANFH，疗效有限，坏死区氧化应激（OS）限制了BMSCs的存活和成骨。而帕金森病蛋白7（PARK7）可通过ERK1/2、Nrf2、ASK1和PI3K/Akt等通路发挥抗OS功能，我们预实验也证实PARK7可增强BMSCs抗OS。所以，我们推测：PARK7可通过上述通路增强BMSCs抗OS，促进其存活，从而提高BMSCs的移植效果。为验证此假说，我们拟采用基因过表达、ShRNA等技术，研究PARK7增强BMSCs抗OS的作用及机制；进而采用PARK7和bFGF基因共转染BMSCs构建组织工程骨修复早期ANFH模型，利用免疫荧光、Micro-CT等技术，观察BMSCs在体内的存活情况以及该组织工程骨的修复效果，为早期ANFH治疗提供新的思路和方法。

结项摘要

骨髓间充质干细胞（BMSCs）在早期股骨头缺血性坏死（ANFH）的治疗中发挥重要潜能，但移植区氧化应激限制了BMSCs的存活和成骨，导致疗效受限。帕金森病蛋白7（PARK7）是一种有效的抗氧化应激蛋白，碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）是组织工程骨常用的细胞因子，具有促进血管再生和成骨多重作用。因此，本项目深入研究了PARK7对BMSCs抗氧化应激能力的影响及可能机制，同时还评估了PARK7和bFGF共转染的BMSCs对早期ANFH模型的移植疗效。除此以外，本项目衍生了两个子课题，分别研究了P53和Parkin介导BMSCs线粒体自噬对氧化应激下BMSCs凋亡的影响以及探讨了NMNAT3对氧化应激性下BMSCs线粒体功能和抗氧化应激能力的影响。通过对以上研究内容进行科学实验，最终得出以下重要结果：（1）细胞功能实验表明，氧化应激下过表达PARK7可显著提高BMSCs内抗氧化酶CAT、MnSOD和GPx的表达，降低ROS和MDA水平，抑制BMSCs凋亡；当PARK7表达在BMSC中下调时，上述指标的结果与PARK7过表达结果相反，PARK7上调增强了BMSCs抗氧化应激能力，提高了BMSC在氧化应激条件下存活；（2）机制上，PARK7上调激活了ERK1/2和Nrf2途径，促进ERK1/2和Nrf2核易位，通过调节抗氧化酶的表达来增强BMSCs对氧化应激的抵抗力；（3）体内实验证实，PARK7过表达的BMSCs移植后，移植区骨小梁结构较单纯BMSCs移植组明显改善，新骨形成面积增加，成骨基因在共表达治疗组明显增高；Micro-CT显示显著提高了BMSCs对早期ANFH的移植疗效；（4）衍生子课题一证实上调Parkin并下调了P53，可显著增强BMSCs的线粒体自噬，减少氧化应激下受损线粒体在细胞中的积累，能有效抵抗氧化应激诱导的BMSCs凋亡和衰老；（5）衍生子课题二证实NMNAT3过表达能够增加线粒体内NAD+水平，进而提高Sirt3催化活性，降低线粒体蛋白Idh2和FOXO3a的乙酰化水平，可以改善BMSCs线粒体功能和增强其抗氧化应激能力，抑制氧化应激诱导的BMSCs凋亡。本项目探索了多种增强BMSCs抗氧化应激能力的干预策略，为提高组织工程骨移植修复ANFH开辟了新的治疗方案和重要的科学理论依据。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（1）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
P53 and Parkin co-regulate mitophagy in bone marrow mesenchymal stem cells to promote the repair of early steroid-induced osteonecrosis of the femoral head
P53和Parkin共同调控骨髓间充质干细胞线粒体自噬促进早期激素性股骨头坏死的修复
  • DOI：
    10.1038/s41419-020-2238-1
  • 发表时间：
    2020-01-20
  • 期刊：
    CELL DEATH & DISEASE
  • 影响因子：
    9
  • 作者：
    Zhang, Fei;Peng, Wuxun;Xie, Zhihong
  • 通讯作者：
    Xie, Zhihong
氧化应激预适应减轻骨髓间充质干细胞氧化应激损伤
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    细胞与分子免疫学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    何华宾;张飞;彭吾训;张健;袁大江;郑应刚;王贞文
  • 通讯作者：
    王贞文
PARK7 promotes repair in early steroid-induced osteonecrosis of the femoral head by enhancing resistance to stress-induced apoptosis in bone marrow mesenchymal stem cells via regulation of the Nrf2 signaling pathway.
PARK7 通过调节 Nrf2 信号通路增强骨髓间充质干细胞对应激诱导的细胞凋亡的抵抗力，从而促进早期类固醇诱导的股骨头坏死的修复
  • DOI：
    10.1038/s41419-021-04226-1
  • 发表时间：
    2021-10-13
  • 期刊：
    Cell death & disease
  • 影响因子：
    9
  • 作者：
    Zhang F;Yan Y;Peng W;Wang L;Wang T;Xie Z;Luo H;Zhang J;Dong W
  • 通讯作者：
    Dong W
Overexpression of NMNAT3 improves mitochondrial function and enhances antioxidative stress capacity of bone marrow mesenchymal stem cells via the NAD+-Sirt3 pathway.
NMNAT3过表达通过NAD-Sirt3途径改善线粒体功能并增强骨髓间充质干细胞的抗氧化应激能力
  • DOI：
    10.1042/bsr20211005
  • 发表时间：
    2022-01-28
  • 期刊：
    Bioscience reports
  • 影响因子：
    4
  • 作者：
    Wang T;Zhang F;Peng W;Wang L;Zhang J;Dong W;Tian X;Ye C;Li Y;Gong Y
  • 通讯作者：
    Gong Y
骨髓间充质干细胞治疗股骨头坏死的研究进展
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    实用医学杂志
  • 影响因子：
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  • 作者：
    谢志鸿;彭吾训
  • 通讯作者：
    彭吾训

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凋亡抑制因子5促进干细胞修复早期股骨头坏死的研究
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    --
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    谢志鸿;张飞;彭吾训;王涛;颜杨林;王川;邱汗柯
  • 通讯作者：
    邱汗柯
长链非编码RNA在激素性股骨头坏死发病机制中的作用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    中华实验外科杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    罗鸿;彭吾训;张飞
  • 通讯作者：
    张飞

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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