RNA m6A甲基转移酶METTL14增加非小细胞肺癌放疗敏感性的机制研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81903120
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.5万
  • 负责人：
    尹航
  • 依托单位：
    哈尔滨医科大学
  • 学科分类：
    H1821.肿瘤治疗抵抗
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2019
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2020-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Radiation resistance is a major problem that severely influencing the effect of treatment. Therefore, clarification of the mechanism underlying radiation resistance is clinically important. Recently, the study reported the N6-Methyladenosine (m6A) modification modulates the pri-miRNA/miRNA process in an m6A-dependent manner. Our previous study showed that miR-99a was closely related to the radiation sensitivity, but the mechanism remains to be elucidated. Overexpression of METTL14 is found in radiation-sensitive A549 cells. The expression of METTL14 was positively related with miR-99a. And the m6A modification site was found in pri-miR-99a. The overexpression of METTL14 enhanced the expression of miR-99a and radiation sensitivity in NSCLC cells. Thus, we speculate that METTL14 enhances the radiation sensitivity by modulating the pri-miRNA/miRNA process in a m6A-dependent manner. This research aims to explore the biological functions of METTL14 in radiation resistance by molecular cytology combined with experimental animal models and clinical tissue specimens;exploring the regulatory effects of METTL14 on radiation sensitivity and the expression of pri-miR-99a/miR-99a and their downstream pathways and illustrating the molecular mechanism of METTL14 in radiation resistance. This study will provide a prospective theory and target for the mechanism of radiation resistance in patients with NSCLC, and lay a foundation for future research of transformational medicine.
放疗抵抗严重制约非小细胞肺癌的治疗效果，探究其机制具有重要意义。研究表明，m6A甲基化修饰能调节pri-miRNA/miRNA的成熟过程。我们前期发现miR-99a与非小细胞肺癌放疗敏感性密切相关，但其机制尚待阐明。进一步研究提示：m6A甲基转移酶METTL14在放疗抵抗细胞较敏感细胞中显著低表达，并与miR-99a表达呈正相关，且pri-miR-99a上存在m6A甲基化修饰位点。过表达METTL14上调miR-99a的表达水平并增加放疗敏感性。由此我们推测METTL14通过m6A修饰促进pri-miR-99a/miR-99a成熟，继而增加放疗敏感性。本项目拟从细胞、动物模型并结合临床标本，分析METTL14对pri-miR-99a/miR-99a成熟过程及其下游通路的调节，阐明METTL14调节非小细胞肺癌放疗敏感性的可能机制。本研究将为临床提供前瞻性的增敏靶点并为后续转化医学奠定基础。

结项摘要

放疗抵抗严重影响非小细胞肺癌患者生存，亟需解决。因此，找寻新的有效的放疗增敏靶点和预后标志物是目前非小细胞肺癌治疗领域的科学研究重点。本课题所产生的研究结果均基于对非小细胞肺癌等恶性肿瘤放疗抵抗及预后标志物的探索。其中本课题组重点关注了本课题立项的核心，即m6A调控非小细胞肺癌放疗敏感性的相关研究。我们首先发现了m6A甲基转移酶METTL14在放疗抵抗细胞较敏感细胞中显著低表达，并与miR-99a表达呈正相关，且pri-miR-99a上存在m6A甲基化修饰位点。过表达METTL14上调miR-99a的表达水平并增加放疗敏感性。随后，我们又在m6A调控非编码RNA稳定性上进行了探索。我们发现m6A修饰通过降低RNA降解率，提高RMRP转录本的稳定性；此外，RMRP还能促进细胞的增殖、迁移和侵袭。在机制上，RMRP通过向TGFBR1启动子招募YBX1来促进TGFBR1的转录并继而调控TGFBR1/SMAD2/SMAD3 通路。此外，RMRP促进肿瘤干细胞的特性和上皮间质转化，继而导致NSCLC对放疗的抵抗。这为本课题未来探索m6A与非小细胞放疗抵抗的调控网络提供了宝贵的经验。最后，本课题组发现甲基化基因在肾透明细胞癌患者中高表达，且与患者生存相关，进一步通过体外实验证实了4个基因表达的表达异常可以作为肾透明细胞癌患者的预后标志物。本研究通过上述研究深入的揭示并拓宽了m6A甲基化研究进展及放疗抵抗的调控机制，为以后探索非小细胞肺癌放疗抵抗提供了靶点和预后标志物。

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Integrated analysis of immune-related genes in endometrial carcinoma.
子宫内膜癌免疫相关基因的整合分析
  • DOI：
    10.1186/s12935-020-01572-6
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Cancer cell international
  • 影响因子：
    5.8
  • 作者：
    Wang Y;Liu Y;Guan Y;Li H;Liu Y;Zhang M;Cui P;Kong D;Chen X;Yin H
  • 通讯作者：
    Yin H
Four methylation-driven genes may be prognostic biomarkers in clear cell renal carcinoma
四种甲基化驱动基因可能是透明细胞肾癌的预后生物标志物
  • DOI：
    10.1002/ctm2.45
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Clinical and Translational Medicine
  • 影响因子：
    10.6
  • 作者：
    Yin Hang;Zhang Haiyang;Wang Xiaoyuan;Xu Qingyong
  • 通讯作者：
    Xu Qingyong
Integrated analysis of immune infiltration in esophageal carcinoma as prognostic biomarkers.
食管癌免疫浸润作为预后生物标志物的综合分析
  • DOI：
    10.21037/atm-21-5881
  • 发表时间：
    2021-11
  • 期刊：
    Annals of translational medicine
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Yin H;Wang X;Jin N;Ling X;Leng X;Wang Y;Ma K;Jiang X;Zhu J;Ma J
  • 通讯作者：
    Ma J
M6A RNA methylation-mediated RMRP stability renders proliferation and progression of non-small cell lung cancer through regulating TGFBR1/SMAD2/SMAD3 pathway
M6A RNA甲基化介导的RMRP稳定性通过调节TGFBR1/SMAD2/SMAD3通路导致非小细胞肺癌的增殖和进展
  • DOI：
    10.1038/s41418-021-00888-8
  • 发表时间：
    2021-10-09
  • 期刊：
    CELL DEATH AND DIFFERENTIATION
  • 影响因子：
    12.4
  • 作者：
    Yin, Hang;Chen, Lin;Wang, Xiaoyuan
  • 通讯作者：
    Wang, Xiaoyuan
Development and Validation of Ferroptosis-Related LncRNA Biomarker in Bladder Carcinoma.
膀胱癌铁死亡相关 LncRNA 生物标志物的开发和验证
  • DOI：
    10.3389/fcell.2022.809747
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    Frontiers in cell and developmental biology
  • 影响因子：
    5.5
  • 作者：
    Wang Y;Zhang S;Bai Y;Li G;Wang S;Chen J;Liu X;Yin H
  • 通讯作者：
    Yin H

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  • 通讯作者：
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  • 作者：
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  • 作者：
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    尹航
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  • 作者：
    姚志良;王岐东;王新彤;张英志;申现宝;尹航;贺克斌
  • 通讯作者：
    贺克斌

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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