STAMP2/Akt信号传导途径在2型糖尿病apoE -/-/ LDLr -/-小鼠易损斑块形成中的作用

心血管疾病是糖尿病患者最严重的并发症和首位死因。粥样斑块破裂导致的急性冠脉综合征（ACS）是糖尿病患者心脏事件的主要原因，但糖尿病患者冠状动脉病变严重、易损斑块发生率高的机制尚未完全阐明。本项目应用分子生物学、细胞生物学、病理组织学等技术，以2型糖尿病ApoE-/-LDLR-/-小鼠为对象，以巨噬细胞为切入点，对STAMP2/Akt信号传导途径在糖尿病易损斑块的发生发展中的作用进行了研究，结果显示：⑴ 应用高脂高糖饮食喂养和小剂量STZ 注射，能够成功地建立2型糖尿病ApoE-/-LDLR-/-小鼠动脉粥样硬化动物模型；⑵ 2型糖尿病ApoE-/-LDLR-/-小鼠头臂干动脉粥样硬化斑块为易损斑块；⑶ STAMP2基因过表达能够有效的改善2型糖尿病ApoE-/-LDLR-/-小鼠的代谢指标和胰岛素抵抗；⑷ STAMP2基因过表达能够有效地改善2型糖尿病ApoE-/-LDLR-/-小鼠的主动脉的斑块负荷；⑸ STAMP2基因过表达能够增加斑块内Akt的活性，降低胰岛素抵抗的发生，减少巨噬细胞凋亡，增加巨噬细胞的迁移、粘附、清除能力，避免脂质核心的进一步扩大；同时增加斑块内胶原和平滑肌含量，降低易损指数，稳定斑块；⑹ 高糖刺激下，巨噬细胞STAMP2 mRNA和蛋白的表达增加，随刺激时间的延长达到高峰后逐渐下降；⑺ 高糖能使巨噬细胞PI3K/Akt信号通路受到抑制，增加细胞的凋亡，且随时间增加凋亡数量增加；⑻ 高糖能显著增加巨噬细胞的粘附、迁移和吞噬能力；⑼ STAMP2基因抑制后，STAMP2蛋白表达明显降低，PI3K/Akt信号通路活性下降，巨噬细胞凋亡显著增加，细胞存活率降低；⑽ 抑制STAMP2表达后，巨噬细胞粘附、迁移、吞噬能力增加、细胞凋亡增加；⑾ STAMP2基因过表达后，巨噬细胞STAMP2蛋白表达增加， PI3K/Akt信号通路活性上调，细胞凋亡降低，细胞存活率增加；⑿ STAMP2基因过表达后，巨噬细胞粘附、迁移能力降低，吞噬能力增加，细胞凋亡减少，细胞存活率增加。结论：STAMP2表达增加，激活Akt信号传导途径，改善胰岛素抵抗和减少巨噬细胞凋亡是稳定2型糖尿病易损斑块的重要机制。