β2肾上腺素能受体拮抗剂通过下调eIF4F复合物活性抑制肿瘤生长和血管化的实验研究
批准号：
81001448
项目类别：
青年科学基金项目
资助金额：
19.0 万元
负责人：
田爽
依托单位：
学科分类：
抗肿瘤药物药理
结题年份：
2013
批准年份：
2010
项目状态：
已结题
项目参与者：
赵月香、王东晓、李婷婷、李洁、侯彩英、郭一帆
项目摘要
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项目成果
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相关文献
中文摘要
现已证实β2肾上腺素能受体拮抗剂可阻断去甲肾上腺素对肿瘤生长和血管化的促进作用，但其机制尚未阐明。根据相关研究进展，我们提出假说：β2肾上腺素能受体拮抗剂能够通过同时阻断去甲肾上腺素对MEK-ERK-Mnk1和Akt-mTOR信号转导通路的激活作用，下调eIF4F复合物活性，抑制多种促增殖分子（cyclin D1、c-myc、ODC和HDM2）、抗凋亡蛋白（Survivin、Bcl-xL、Bcl-2和mcl-1）和促血管生成分子（VEGF、bFGF、MMP-9、HIF-1α、β-catenin）的表达，进而发挥其抑瘤功效，并借助细胞生物学和分子生物学手段及动物实验加以证实，以期初步阐明β2肾上腺素能受体拮抗剂抑制肿瘤生长和血管化的分子机制，确认eIF4F复合物在调控肿瘤生长和血管化过程中的核心地位，进而为寻找新的潜在肿瘤治疗靶标、设计新型分子靶向药物、探索治疗肿瘤的新手段提供实验依据。
英文摘要
现已证实β2肾上腺素能受体拮抗剂可阻断去甲肾上腺素对肿瘤生长和血管化的促进作用，但其机制尚未阐明。在本项目实施过程中，我们发现去甲肾上腺素能够上调多种促细胞增殖分子、抗细胞凋亡分子和促血管新生分子的表达，且该作用能够被β2肾上腺素能受体拮抗剂阻断。鉴于eIF4F复合物能够通过调控翻译起始影响多种促细胞增殖分子、抗细胞凋亡分子和促血管新生分子的表达，我们应用报告基因技术系统探讨了去甲肾上腺素和β2肾上腺素能受体拮抗剂对eIF4F复合物活性的影响，结果发现去甲肾上腺素能够显著上调eIF4F复合物活性，并且该作用能够被β2肾上腺素能受体拮抗剂抑制。进一步研究表明，去甲肾上腺素能够诱发ERK、Mnk1、Akt和mTOR的磷酸化激活，伴随eIF4E和4EBP1的磷酸化水平上调，而β2肾上腺素能受体拮抗剂则发挥相反的作用，从而证实了去甲肾上腺素能够通过β2肾上腺素能受体激活MEK-ERK-Mnk1和Akt-mTOR信号转导通路上调eIF4F复合物活性。动物实验表明，沉默eIF4E和β2肾上腺素能受体拮抗剂均能显著抑制束缚应激对肿瘤生长和血管化的促进作用。根据上述结果，我们认为抑制MEK-ERK-Mnk1和Akt-mTOR信号转导通路进而下调eIF4F复合物活性是β2肾上腺素能受体拮抗剂抑制肿瘤生长和血管化的关键分子机制。
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Enhance tumor radiosensitivity by intracellular delivery of eukaryotic translation initiation factor 4E binding proteins.
通过细胞内递送真核翻译起始因子 4E 结合蛋白来增强肿瘤放射敏感性。
通过细胞内递送真核翻译起始因子 4E 结合蛋白来增强肿瘤放射敏感性。
DOI：
10.1016/j.mehy.2010.10.010
发表时间：
2011-02
期刊：
Medical hypotheses
影响因子：
4.7
作者：
[]
通讯作者：
Removing endotoxin from plasmid samples by Triton X-114 isothermal extraction
通过 Triton X-114 等温提取去除质粒样品中的内毒素
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DOI：
10.1016/j.ab.2012.02.015
发表时间：
2012-05-15
期刊：
ANALYTICAL BIOCHEMISTRY
影响因子：
2.9
作者：
[Ma, Rui, Zhao, Jun, Li, Li-Wen]
通讯作者：
Li, Li-Wen
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