类风湿关节炎在我国是造成人群丧失劳动力、致残的主要病因之一。主要病理改变为关节滑膜明显增厚并有大量炎症细胞浸润、血管翳形成、软骨及骨的破坏。因此，探索有效地控制滑膜炎症，降低破坏性酶类的产生及预防组织损伤机制一直是RA研究的焦点和热点。研究表明，RASF的形成是RA发生、发展和转移的关键。在RASF中检测到了蛋白酪氨酸激酶和酪氨酸磷酸酶的异常表达。Shp2作为一种非跨膜型蛋白酪氨酸磷酸酶， Shp2的SH2结构域与磷酸化的酪氨酸结合后，可使其自身的PTP酶活化并对其底物蛋白进行去磷酸，进而对细胞内其它信号分子发挥重要的调控作用。Shp2分子可参与传递细胞外多种细胞因子和激素产生的信号，从而正向调控与细胞存活和增殖相关的信号转导通路。Shp2在RASF中的生物学作用尚待进一步的研究，并且可能成为新的RA预后标志物和潜在的治疗靶点。 .本课题研究了在HMGB1/LPS活化RASF产生促炎活性细胞因子等细胞免疫反应中Shp2参与调节及可能的作用机制。我们构建了Shp2高表达载体;PCR定点突变法构建Shp2催化活性突变载体;合成Shp2 RNA干扰片段，转染RASF细胞以抑制Shp2的蛋白合成。经HMGB1/LPS刺激后，发现Shp2催化活性突变的RASF，经HMGB1/LPS刺激后其促炎细胞因子的分泌水平依然升高。与高表达Shp2 RASF相比没有明显的变化。而干扰Shp2蛋白表达后，促炎细胞因子的分泌水平下降。WB及NF-κB激活-转运荧光检测显示Shp2高表达的RASF经HMGB1/LPS刺激后NF-κB的活化水平增高。这些现象表明Shp2高表达可能促进HMGB1/LPS刺激NF-κB的活化，从而促进促炎细胞因子的分泌。而催化活性的高低与Shp2促炎细胞因子的表达关系不大。为进一步探讨Shp2促进HMGB1/LPS刺激RASF后促炎因子的分泌的原因， HMGB1/LPS刺激后，发现Shp2高表达的RASF中P38得磷酸化水平显著提高。说明Shp2促炎因子的分泌与P38的磷酸化水平增高有关。上述实验表明，Shp2是个参与HMGB1/PAMP-TLR4信号通路一个重要的胞内调控因子。同时，在动物实验中印证了干扰SHP2可以减轻实验性鼠关节滑膜炎症表现。这些问题有助于完善对RA致病机制的认识，为临床RA的诊治提供新的思路。