USP13调控IL-18诱导的NF-κB活化的分子机制研究
结题报告
批准号:
31900556
项目类别:
青年科学基金项目
资助金额:
26.0 万元
负责人:
林恒
依托单位:
学科分类:
C0702.细胞信号转导
结题年份:
2022
批准年份:
2019
项目状态:
已结题
项目参与者:
--
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中文摘要
IL-18诱导转录因子NF-κB的激活在炎症反应和免疫应答中具有重要作用,但是其活性的失调会导致机体炎性疾病的发生。因此,IL-18诱导NF-κB的激活信号通路受到精细而严格的调控。申请人通过NF-κB报告基因实验筛选了10,000个cDNA表达克隆,发现去泛素化酶USP13显著抑制IL-18诱导的NF-κB激活,相反,USP13表达的下调则促进这一过程。免疫共沉淀实验表明,USP13特异性地结合IL-18受体IL-18R。本项目将通过细胞生物学、分子生物学等实验手段并利用基因敲除小鼠模型系统研究USP13在IL-18诱导的炎症反应中的功能和分子机制。该项目将有助于了解IL-18诱导NF-κB激活的信号转导分子机制,为炎性疾病的治疗和药物开发提供新的潜在靶标。
英文摘要
IL-18-induced NF-κB activation plays important roles in inflammation and immune response, while deregulation or excessive activation of the signaling events may lead to excessive immune response or autoimmune diseases. Thus, IL-18-triggered inflammatory response must be finely and tightly regulated. To identity additional molecules that regulate IL-18-induced NF-κB activation, we screened 10,000 expression clones by NF-κB reporter assay, and identified the ubiquitin-specific protease 13 (USP13) as a negative regulator. Overexpression of USP13 inhibited IL-18-triggered NF-κB activation, whereas knockdown of USP13 had the opposite effects. And coimmunoprecipitation experiment showed that USP13 specially interacted with IL-18R. This project will systematically investigate the function and molecular mechanisms of USP13 in IL-18-triggered inflammatory response on both cellular molecular and animal model levels. It will not only help to understand the regulations of IL-18-induced signaling pathway, but also provide potential targets for drug development against inflammatory diseases.
IL-6-STAT3信号通路在炎症相关癌变(IAC)中起重要作用。然而,该信号通路是如何被精细调节导致IAC的发生仍然是个谜。我们发现,质膜相关E3泛素连接酶MARCH3负调控由IL-6以及IL-6亚家族成员OSM诱导的STAT3激活。MARCH3与IL-6受体a链(IL-6Ra)及其辅助受体gp130发生相互作用。生化实验表明,在IL-6刺激下,MARCH3介导IL-6Ra的K401和gp130的K849位点发生多聚泛素化,导致其在溶酶体中降解。March3的缺失增加IL-6诱导的STAT3激活和各种细胞类型下游效应基因的诱导。March3的缺失加重了硫酸葡聚糖钠(DSS)诱导的STAT3激活、炎症细胞因子表达和结肠炎以及azoxymethane (AOM)/DSS诱导的小鼠结肠炎相关癌症。此外,MARCH3在人类结直肠癌组织中的表达下调,其低表达与多种不同癌症类型的低生存率相关。我们的研究结果表明,MARCH3是IL-6诱导的STAT3激活、炎症和炎症相关癌症发展的关键负调控因子。
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DOI:10.1038/s41423-021-00799-1
发表时间:2021-11-16
期刊:CELLULAR & MOLECULAR IMMUNOLOGY
影响因子:24.1
作者:Lin, Heng;Feng, Lu;Li, Shu
通讯作者:Li, Shu
废旧电池资源化回收制备铁锰双金属催化剂及活化过硫酸盐的机理研究
  • 批准号:
    21806125
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
  • 资助金额:
    24.5万元
  • 批准年份:
    2018
  • 负责人:
    林恒
  • 依托单位:
牙周膜CREB磷酸化在正畸牙移动成骨中的作用
  • 批准号:
    81400547
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
  • 资助金额:
    23.0万元
  • 批准年份:
    2014
  • 负责人:
    林恒
  • 依托单位:
国内基金
海外基金