自噬在脑缺血/复灌过程中的神经保护作用及组胺对其调控作用机制的研究

本研究着重探索了两个科学问题：（1）明确脑缺血/复灌病理过程中自噬的发生及其作用。（2）阐明组胺及其受体调控自噬在脑缺血/复灌中的保护作用机制。通过本课题的实施，课题组发现自噬在永久缺血性脑损伤和缺血/复灌损伤过程中发挥了不同的作用。利用药理学手段、基因沉默技术、模式细胞等多个手段，证明了自噬在脑缺血后的复灌过程中发挥了重要的神经保护作用。课题组进一步对其保护机制进行了探索，结果发现，自噬通过清除损伤线粒体，减少了线粒体依赖的细胞凋亡。上述结果明确了脑缺血/复灌过程诱导神经元自噬发生并发挥了重要的神经保护作用。. 基于课题组的前期研究基础，我们发现组胺在永久缺血与缺血再灌模型中发挥了完全不同的作用。结合上述研究，我们推测这种现象也可能与自噬发生的时程特异性有关，组胺可能对自噬具有调控作用。课题组利用了三种不同化学结构的H3R拮抗剂，发现它们均能显著降低脑缺血/复灌导致的脑损伤。进一步利用多种自噬抑制手段，均发现抑制自噬可以逆转H3R拮抗剂的神经保护作用。提示组胺H3R拮抗剂经由促进细胞自噬进而保护神经。综上所述，本课题研究提示：1）脑缺血/复灌诱导的神经元自噬可能是抗缺血性脑损伤的重要治疗策略。2）组胺H3受体可能是治疗缺血性脑卒中的新靶点。