TOM70调节TOM40介导的线粒体蛋白导入异常参与阿尔茨海默病发病的机制研究

Mitochondrial dysfunction plays a key role in the pathogenesis and progression of AD. Our previous studies showed that over expression of AD-associated mutant APP led to abnormalities of mitochondrial biosynthesis, mitochondrial dynamics and mitochondrial autophagy, leading to mitochondrial dysfunction. While the mechanism remains unclear. Mitochondrial function depends on the import of nuclear-encoded mitochondrial protein. APP combines with TOM40 to form a stable complex, which blocks the protein transport channel of TOM40 and causes mitochondrial protein import deficiency in AD。TOM70 is one of the key promoter proteins of mitochondrial compromised protein import response (mitoCPR). In our preliminary experiment, we found that the expression of TOM70 was down-regulated in AD mouse model. However the specific mechanism of its action in the pathogenesis of AD is still unknown. Therefore, we plan to detect the changes of TOM70 in different stages of AD and further study the specific mechanism of TOM70 involved in AD. We expected to provide new ideas for the search of new AD therapeutic targets.

线粒体功能障碍在阿尔茨海默病（AD）发病中起关键作用。我们前期研究表明，与AD相关的淀粉样前体蛋白（APP）过表达，可导致线粒体生物合成、线粒体动力学和线粒体自噬异常，引发线粒体功能障碍，但其中的机制尚不清楚。线粒体功能的发挥依赖于核编码蛋白导入线粒体，AD患者脑内APP阻塞TOM40蛋白导入通道，造成线粒体蛋白导入异常。基于酵母菌的最新研究报道，TOM70参与调节TOM40通道中阻塞蛋白的清除，即线粒体蛋白导入障碍反应（mitoCPR）。我们预实验发现AD动物模型脑内TOM70表达下调，但其参与AD发病的具体机制未见报道。据此，我们拟进一步研究TOM70通过调节TOM40介导的线粒体蛋白导入通路影响线粒体生物合成、线粒体动力学和线粒体自噬参与AD发病的机制，以期为AD的治疗研究提供新的靶点和思路。

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease ，AD) 缺乏有效的根治手段，亦无延缓病情进展的有效药物，究其原因是病因和发病机制，目前尚不清楚。线粒体功能障碍在AD的发病机制中起着关键作用。我们前期研究表明，AD动物和细胞模型中存在线粒体生物合成、线粒体动力学和线粒体自噬异常等，从而引发线粒体功能障碍。线粒体功能的发挥依赖于核编码前体蛋白导入线粒体内部，线粒体外膜转位酶复合体(TOM complex)控制线粒体前体蛋白的输入，在病理生理条件下维持线粒体功能。然而，其在阿尔茨海默病发生发展中的作用尚不清楚。TOM70是TOM complex中一个重要的转位酶。本研究发现：AD患者外周血中TOM70水平下降，但在路易体痴呆和卒中后认知障碍患者中，TOM70表达水平未发现明显改变。同时，我们对AD发病不同阶段的患者进行了多项影像学和神经心理学量表评估，并做了TOM70含量检测和相关性分析，发现TOM70表达水平随AD患者痴呆程度进展而降低。此外，我们还采用了AD疾病小鼠模型，测定了小鼠不同部位，包括海马、皮层、小脑、外周血和骨骼肌，发现TOM70在海马和外周血中的降低具有特异性，与AD疾病受累部位重叠。这一重要发现提示TOM70水平的降低可能与AD的发生发展机制有关，TOM70可作为诊断AD及判断病情进展的生物标志物。更为重要的是，我们发现提高AD中TOM70表达可挽救线粒体功能，并可在一定程度上提高小鼠的认知记忆能力。因此，TOM70是AD早期诊断和治疗研究的新靶点，通过调控TOM70及其相关信号通路，或许可成为延缓AD进展的一种可行的治疗手段。

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