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CUL4-DDB1泛素连接酶复合体对卵巢癌细胞增殖和耐药性形成的表观遗传学调节
结题报告
批准号:
81402162
项目类别:
青年科学基金项目
资助金额:
23.0 万元
负责人:
潘巍巍
依托单位:
学科分类:
H1814.肿瘤化学药物治疗
结题年份:
2017
批准年份:
2014
项目状态:
已结题
项目参与者:
徐营、沈忠飞、曹利仙、刘胜兵、王诚、余超、张银丽、周剑杰
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中文摘要
卵巢癌是妇科肿瘤中死亡率最高的疾病,其发病隐匿并具有化疗抵抗现象,因此,卵巢癌患者的生存率很低,但卵巢癌细胞的耐药机制至今不是很清楚。申请者发现 CUL4-DDB1泛素连接酶活性可以调节卵巢癌细胞的化疗敏感性,该复合物可以通过DCAF1蛋白和TET蛋白结合,并影响TET甲基胞嘧啶加双氧酶的活性。初步结果显示,CUL4-DDB1泛素连接酶复合体可能参与卵巢癌细胞增殖和耐药形成的表观遗传学调节。本研究将应用基因过表达、基因条件性沉默和斑点印迹等技术,探明CUL4-DDB1泛素连接酶复合体、TET蛋白与DNA甲基化(5mC和5hmC)在卵巢癌耐药中的关系及作用机制;结合体内、外模型研究TET蛋白对卵巢癌细胞DNA甲基化的影响;选用基因芯片、CHIP技术筛选卵巢癌增殖与耐药过程受TET调节的重要靶基因,为抗卵巢癌药物开发和基因治疗提供理论依据。
英文摘要
Ovarian cancer is the gynecological tumor of the highest mortality. Ovarian cancer develops reconditely and is prone to chemoresistance, which results in poor prognosis of patients with ovarian cancer, but its exact mechanism of chemoresistance is unknown. We have demonstrated that CUL4-DDB1 activity contributed to the chemotherapeutic effect of ovarian cancers. Further more, CUL4-DDB1 components physically interacted with ten-eleven translocation protein(TET)through DDB1-cullin-associated factors (DCAF) C terminal. When CUL4-DDB1 activity was inhibited, TET methylcytosie dioxygenases activity was inactivated. Preliminary results show that CUL4-DDB1 components participate in epigenetic regulation of ovarian cancer cell proliferation and chemoresistance forming process. Here we will proven the mechanism of CUL4-DDB1 components 、TET and DNA methylation of drug resistant in ovarian cancer, by gene overexpressing ,gene inducible silengcing and dot blotting. In our study, we will investigate that how TET protein regulate DNA methylation in ovarian cancer cells and in animal models. Meanwhile, we search important molecular targets involved in ovarian cancer cell proliferation and chemoresistance forming process by Microarray and CHIP , and provide a theoretical basis for development anticancer agent for targeted ovarian cancer and gene therapy.
卵巢癌是危害女性健康最常见的恶性肿瘤之一,其致死率在所有妇科癌症中居于首位,卵巢癌发病隐蔽,极易发生侵袭和转移,约 70%患者就诊时已处于晚期阶段,因此,卵巢癌患者的 5 年生存率仅 30% 左右。抑癌基因启动子区域的 DNA 高甲基化与该基因转录抑制密切相关,并且被认为与多种肿瘤的发生发展有关。TET (Ten eleven translocation)催化 DNA 的 5-甲基胞嘧啶(5mC)发生氧化反应从而使 DNA 去甲基化。最新研究表明,Tet1 表达下调与乳腺癌及结肠癌的恶性化有关。然而,TET1 在卵巢癌细胞增殖中的作用仍不清楚。.我们研究发现,Tet1 和 5hmC 在人类卵巢癌组织及细胞系中表达量下降。并且CUL4-DDB1泛素连接酶复合体和TET1能调节人类卵巢癌细胞系中5hmC的含量。过表达 TET1 抑制卵巢癌细胞的增殖及克隆形成能力,RNAi 敲降 TET1 促进卵巢癌细胞的增殖及克隆形成能力。裸鼠皮下成瘤结果显示,过表达 TET1 抑制裸鼠移植瘤生长,而 RNAi 敲降 TET1 促进裸鼠移植瘤生长。分子机制研究发现,过表达TET1 导致 Rassf5 基因启动子区域去甲基化,开启 Rassf5 基因表达,从而发挥肿瘤抑制效应。由此可见,TET1 导致的 DNA 羟甲基化对肿瘤生长起着重要作用。该研究对于了解卵巢癌发生发展的机理及临床治疗卵巢癌提供了新的理论依据,同时也为卵巢癌分子靶点研究提供了重要的实验依据。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
In vitro and in vivo characterization of a novel H1N1/2009 influenza virus reassortant with an NS gene from a highly pathogenic H5N1 virus, isolated from a human
新型 H1N1/2009 流感病毒重配体的体外和体内表征,其 NS 基因来自从人类分离的高致病性 H5N1 病毒
DOI:10.1007/s00705-017-3408-z
发表时间:2017-05
期刊:Arch Virol.
影响因子:--
作者:Liu S;Zhang L;Yao Z;Xing L;Liu K
通讯作者:Liu K
TET1 inhibits cell proliferation by inducing RASSF5 expression.
TET1 通过诱导 RASSF5 ​​表达来抑制细胞增殖。
DOI:10.18632/oncotarget.21189
发表时间:2017-10-17
期刊:Oncotarget
影响因子:--
作者:Li BT;Yu C;Xu Y;Liu SB;Fan HY;Pan WW
通讯作者:Pan WW
DOI:--
发表时间:2017
期刊:中国病理生理杂志
影响因子:--
作者:黄倩;林雪平;潘巍巍;刘胜兵
通讯作者:刘胜兵
DOI:10.3969/j.issn.1000-4718.2017.08.031
发表时间:2017
期刊:中国病理生理杂志
影响因子:--
作者:黄倩;林雪平;潘巍巍;刘胜兵
通讯作者:刘胜兵
DOI:10.18632/oncotarget.21189. eCollection 2017 Oct 17.
发表时间:2017
期刊:Oncotarget.
影响因子:--
作者:Li BT;Yu C;Xu Y;Liu SB;Fan HY;Pan WW
通讯作者:Pan WW
Hippo信号通路蛋白激酶LATS1/2通过外泌体miR-200b-CAF途径促进卵巢癌转移的机制研究
  • 批准号:
    LY21H160047
  • 项目类别:
    省市级项目
  • 资助金额:
    0.0万元
  • 批准年份:
    2020
  • 负责人:
    潘巍巍
  • 依托单位:
DDB1/CUL4结合因子DCAF13在卵巢癌细胞增殖中的作用及其抑制YAP转录活性的分子机制研究
  • 批准号:
    31871402
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    60.0万元
  • 批准年份:
    2018
  • 负责人:
    潘巍巍
  • 依托单位:
国内基金
海外基金