H.pylori诱导的miRNA-204表观遗传修饰作为胃癌发生发展干预靶标的人群及机制研究
结题报告
批准号:
81302507
项目类别:
青年科学基金项目
资助金额:
24.0 万元
负责人:
陈培战
学科分类:
H3010.非传染病流行病学
结题年份:
2016
批准年份:
2013
项目状态:
已结题
项目参与者:
李晓光、刘燕玲、郭鹤、李成林、陆丽君、陈旭东、朱兴华
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中文摘要
H.pylori感染导致的慢性胃炎-萎缩性胃炎-肠上皮化生-异型增生-胃癌疾病动态进展过程是胃癌发生重要途径,但相关生物学机制不完全清楚。申请者前期研究发现H.pylori可能以甲基化修饰方式抑制miRNA-204转录,调控BIRC2蛋白激活胞内TNF-α/BIRC2/NF-kB正反馈信号通路。本项目拟利用人群样本考察H.pyloi感染在胃炎进展不同病理阶段和胃癌中对miRNA-204表观修饰的影响,并开展临床干预研究探讨该甲基化修饰能否在胃癌前病变不同阶段被H.pylori根治所逆转;利用分子、细胞和动物模型探讨miRNA-204及相关信号通路在胃上皮细胞恶性转化、胃癌转移侵袭和血管生成等过程中的功能和相关分子机制,分析相关信号通路分子在胃癌病人临床诊断和预后预测中价值。本项目为发展新型胃癌早期干预、预后预测分子靶标或标记物及深化H.pylori导致胃癌发生发展分子机制理解提供研究基础。
英文摘要
H.pylori infection leads to the malignant transformation of gastric cancer from normal gastric mucosa through a series of stages including chronic superficial gastritis, chronic atrophic gastritis, intestinal metaplasia and dysplasia; however, the underlying biological mechanisms are still not fully understood. Our preliminary data suggested that H.pylori infection induces aberrant epigenetic silencing of miRNA-204 expression, leading to BIRC2 up-regulation and further promoting the TNF-α/BIRC2/NF-kB positive feedback signaling pathway, which plays important roles in the malignant transformation of the gastric mucosa cells and progression of the gastric cancer cells. For our current proposal, we will evaluate the methylation status of the promoter region of the miRNA-204 coding gene TRPM3 and the expression levels of miRNA-204 in a series of gastric mucosa tissue samples representing different stages of gastric malignant transformation induced by H.pylori. We will test whether the methylation status and miRNA-204 expression level will be reversed after H.pylori eradication before the precancerous lesions with an intervention study. We will test the miRNA-204 functions in the malignant transformation of the gastric mucosa cells and whether miRNA-204 could reduce the proliferation and metastasis of the gastric cancer cells and the inflammatory reactions and angiogenesis in the gastric tumors through inhibiting the TNF-α/BIRC2/NF-kB positive feedback signaling pathway with the in vitro and in vivo models. The prognostic value of the miRNA-204 downstreaming signaling genes including BIRC2, IkBα and P65 will be evaluated using the gastric cancer tissue microarrays. This study proposes a novel mechanism underlying the direct involvement of H.pylori in the malignant transformation of the normal gastric mucosa cells and also indicates that microRNA-204 and its related signaling pathways could be putative targets for gastric cancer prevention and treatment.
胃癌是显著影响我国人口健康的恶性肿瘤类型、且临床上缺乏有效的分子标记物用于胃癌的早期诊断和预后预测。胃幽门螺杆菌(H.pylori)是导致胃粘膜上皮细胞恶性病变的病原微生物,是导致胃癌发生的重要风险因素。然而microRNA是否介导了胃幽门螺杆菌感染导致的胃癌的发生和发展过程,它们能否用于疾病早期诊断、预后预测并作为干预分子靶标亟需深入研究。在本项目中,我们围绕H.pylori感染导致microRNA-204表达异常在慢性胃炎-萎缩性胃炎-肠上皮化生-异型增生-胃癌疾病动态进展过程中的生物学功能和潜在分子生物学机制进行系统研究分析。先后发现:(1)H.pylori感染可显著降低胃黏膜上皮组织中microRNA-204在的表达水平,并在浅表性胃炎、萎缩性胃炎、上皮化生和胃癌组织中呈现阶梯性下降趋势;(2)H.pylori的调控microRNA-204的表达是通过表观遗传学修饰其编码基因TRPM3的启动子区域甲基化来实现的;(3)microRNA-204通过调控BIRC2蛋白影响胃癌细胞转移和侵袭功能和胞内TNF-α/BIRC2/NF-kB正反馈信号通路的活化,影响炎性反应和血管生成能力;(4)BICR2基因的敲低可模拟microRNA-204对胃癌细胞内相关信号通路和功能的调控作用,高表达BIRC2的胃癌患者其生存预后较差。上述研究阐明了microRNA-204在H.pylori感染导致胃炎癌转化过程中的生物学功能和相关机制,为发展新型胃癌早期干预、预后预测分子靶标或标记物及深化H.pylori导致胃癌发生发展分子机制理解提供研究思路。
期刊论文列表
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DOI:10.1038/aps.2016.82
发表时间:2016-11-01
期刊:ACTA PHARMACOLOGICA SINICA
影响因子:8.2
作者:Chen, Pei-zhan;Li, Mian;Wang, Hui
通讯作者:Wang, Hui
DOI:10.18632/oncotarget.9104
发表时间:2016-06-14
期刊:Oncotarget
影响因子:--
作者:Chen P;Li B;Zhu Y;Chen W;Liu X;Li M;Duan X;Yi B;Wang J;Liu C;Luo X;Li X;Li J;Liang L;Yin X;Wang H;Jiang X
通讯作者:Jiang X
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DOI:10.1038/bjc.2014.155
发表时间:2014-04-29
期刊:BRITISH JOURNAL OF CANCER
影响因子:8.8
作者:Chen, P.;Li, C.;Li, X.;Li, J.;Chu, R.;Wang, H.
通讯作者:Wang, H.
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DOI:10.1186/s12881-014-0137-y
发表时间:2014-12-17
期刊:BMC medical genetics
影响因子:--
作者:Ou Y;Chen P;Zhou Z;Li C;Liu J;Tajima K;Guo J;Cao J;Wang H
通讯作者:Wang H
DOI:--
发表时间:2014
期刊:Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism
影响因子:--
作者:Li, Jingquan;Chu, Ruiai;Xie, Dong;Wang, Hui;
通讯作者:
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