Lapidilectine类蕊木生物碱的合成研究

Lapidilectine-type Kopsia alkaloids have drawn considerable attention from the organic community owing to a wide range of biological activities and novel structural diversity. Typically, these alkaloids have an azo-bridged ring fused with a dihydroindole, and, in some cases, a γ-lactone ring is also present. These molecules have four stereocenters, including two contiguous quaternary centers located at C2 and C3 of the dihydroindole ring. Extracts from Kopsia have been used in traditional treatments for various ailments such as rheumatoid arthritis, edema, tonsillitis, and hypertension. There have been only five reports on the synthetic studies towards the polycyclic structure of those alkaloids so far; among those three dealt with the total syntheses of these natural products. Currently, there is still an urgent need to develop more efficient and practical synthetic strategies to construct these bioactive Kopsia alkaloids. Herein, we wish to employ palladium-catalyzed C2-functionization of indole and bromine-mediated C2-functionization of indole as the key transformations to achieve collective syntheses of a series of Kopsia alkaloids. In the meanwhile, the preliminary biosynthetic relationship will be explored for these relevant alkaloids. It is our hope that our studies would eventually result in successful identification of a couple of valuable lead compounds that can be used in the subsequent innovative drug discovery investigations.

Lapidilectine类蕊木生物碱由于它们新颖的复杂结构和广谱的生物活性吸引了有机化学界的广泛关注。这类生物碱具有氮杂桥环体系并二氢吲哚结构，其中一些含有γ-内酯环，都具有四个手性中心，其中两个连续的季碳手性中心位于二氢吲哚的2,3-位。其分离的植物源蕊木的提取液是用于各种传统疾病的治疗，例如：类风湿关节炎、浮肿、扁桃体炎、高血压等。关于这类分子全合成有3篇，合成研究2篇，从合成路线和合成效率上看都有一定提高的空间。本项目拟对这类分子的骨架构建开展合成研究，采用钯催化的吲哚2-位官能团化、溴参与的吲哚2-位官能团化以及SN1反应等为关键步骤，希望通过合成路线中局部官能团在较早阶段修饰改变和反应顺序的微调能实现这类分子的集体式合成，并探索天然产物分子之间的转化，发现其生源相互关系。通过该研究工作可望获取相关药物先导化合物。

Lapidilectine类蕊木生物碱由于它们新颖的复杂结构和广谱的生物活性吸引了有机化学界的广泛关注。截止目前为止关于该家族分子的全合成共有8篇合成报道。这类生物碱具有氮杂桥环体系并二氢吲哚结构，其中一些含有γ-内酯环，都具有四个手性中心，其中两个连续的季碳手性中心位于二氢吲哚的2,3-位。.本项目主要进展以及结果如下：（1）以L-焦谷氨酸作为手性源构建出第一个手性季碳片段以及我们需要的Z-烯基碘。之后用串联还原胺化/内酰胺化实现两个片段的连接以及吡咯烷酮环的构建。紧接着，我们利用钯催化的分子内直接C-H键烯基化成功实现八元环的构建。核心的五取代环丙烷则通过Lewis酸促进的分子内形式上的[3+2]环加成反应/脱除一分子氮气来实现。随后，通过对吡咯烷酮环的氧化态的调整，我们实现了Lundurines A-C的集体式不对称全合成。本部分工作发表于Org. Lett. 2018, 20, 1509−1512。（2）随后我们尝试了一系列可能的方法，试图在C11-位引入甲氧基以合成Lundurine D，但没成功。（3）利用已有的6/5/8/5四环骨架，我们希望对吲哚去芳构化，先关上D环进而关上C环以期实现Tenuisines A-C的合成。然而，我们先后尝试了氧化或卤化去芳构化、自由基加成、[3 + 2]或者[2 + 2]环加成、分子内（还原）Heck反应以及1,2-二氧戊环的Hock重排策略，都没能成功实现我们想要的转化。本项目针对Lapidilectine类蕊木生物碱的合成研究将丰富复杂环系多环结构构建的合成方法学，为其类似物的合成提供参考；对目标分子本身和其衍生物进行结构活性关系研究提供物质基础。

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