miR-106a/RARB/MAPK信号轴参与PD-L1调控乳头状甲状腺癌失分化机制研究

批准号:
81771865
项目类别:
面上项目
资助金额:
55.0 万元
负责人:
邱忠领
依托单位:
学科分类:
H2704.核医学诊断与治疗
结题年份:
2021
批准年份:
2017
项目状态:
已结题
项目参与者:
罗全勇、孙贞魁、宋红俊、刘敏、沈晨天、魏伟军、张欣韵
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中文摘要
转移灶失分化是131I治疗PTC面临的主要临床问题。研究发现免疫学靶点PD-L1与肿瘤细胞的恶性程度及耐药性密切相关。本研究基于前一个国家自然基金发现及前期实验结果提出科学假设:miR-106a/RARB/MAPK信号轴参与PD-L1调控PTC失分化机制。本研究采用干扰和过表达miR-106a、PD-L1的甲状腺癌细胞株,通过免疫组化、qRT-PCR、Western-blot、碘摄取实验及micro-PET/CT等实验方法,体外实验检测细胞凋亡、增殖、周期及侵袭性,RARB、MAPK信号通路、PD-L1、NIS等相关基因和蛋白表达水平,及碘和葡萄糖代谢变化,并通过体内实验进一步验证;最终阐明miR-106a/RARB/MAPK信号轴参与PD-L1调控PTC失分化机制。本研究为PD-L1抑制剂应用于治疗PTC失分化提供理论依据,为分子靶向药物联合PD-L1抑制剂治疗PTC失分化奠定理论基础。
英文摘要
Metastatic radioiodine refractory papillary thyroid cancer (RR-PTC) is the major obstacle in the management of papillary thyroid cancer. Recent studies revealed that immune checkpoint PD-L1 was closely related to tumor progression and drug resistance. Based on our previous reports and preliminary experimental results, we suppose that miR-106a/RARB/MAPK pathway may play a vital role inthe regulation of PTC dedifferentiation via regulating PD-L1. To establish the central role of miR-106a/RARB/MAPK/PD-L1/NIS in the regulation of PTC dedifferentiation, we will overexpress/silence PD-L1/miR-106a in PTC cell lines and perform a series of experiments including qRT-PCR, Western-blot, immunofluorescence, flow cytometry, radioiodine uptake and micro-PET/CT in vitro and in vivo to explore the impact of PD-L1/ miR-106a on cell cycle distribution, apoptosis, migration and dedifferentiation. Our current research will provide insights into the pivotal role of miR-106a/RARB/MAPK/PD-L1/NIS pathway in regulating differentiation status of PTC and explore novel therapeutic target for radioiodine refractory papillary thyroid cancer.
转移灶失分化是目前碘-131治疗PTC主要障碍;本课题组多篇临床研究证实:转移灶不摄取碘-131是影响DTC预后的独立因子,这为开展后续基础研究顺利进行奠定了前期临床基础。本课题组首先从炎症和免疫的关系为切入点探索DTC失分化机制,结合综述研究进展,通过免疫组化分析,本课题组发现IL-6、IL-12A 和 PD-L1 在甲状腺癌组织中高表达;单因素及多因素分析显示,IL-12A表达是甲状腺癌 DFS 的独立预测因素;IL-6 和 PD-L1 与原发灶数目、颈部淋巴结转移、远处转移、危险度分层等DTC的恶性特征明显相关。在此基础上,本课题组通过TPC-1 和 BCPAP细胞培养,干扰 RNA 技术、蛋白质免疫印迹、实时荧光定量聚合酶链反应、流式细胞检测和染色质免疫共沉淀等技术,证明IL-6通过激活 MAPK-ERK 和 MAPK-JNK 、JAK/STAT3信号通路,导致转移因子c-Jun和p-Stat3表达降低;一方面可促进 PD-L1 的表达升高,为白介素抑制剂协同抗PD-L1药物治疗PTC提供了新的思路。另一方面使转录因子TTF-1和PAX-8的表达降低,最终导致NIS的表达下调及PTC碘-131摄取功能降低;这为IL-6抑制剂治疗PTC失分化奠定了理论基础。
期刊论文列表
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专利列表
Long-term outcomes and prognostic factors in papillary thyroid microcarcinoma patients with distant metastases
甲状腺微小乳头状癌远处转移患者的长期结局和预后因素
DOI:10.1007/s12020-021-02906-8
发表时间:2021-10-26
期刊:ENDOCRINE
影响因子:3.7
作者:Weng, Huai-Yu;Yan, Ting;Qiu, Zhong-Ling
通讯作者:Qiu, Zhong-Ling
Pulmonary metastases in children and adolescents with papillary thyroid cancer in China: prognostic factors and outcomes from treatment with 131I
中国儿童和青少年甲状腺乳头状癌的肺转移:预后因素和 131I 治疗的结果
DOI:10.1007/s12020-018-1678-1
发表时间:2018-10-01
期刊:ENDOCRINE
影响因子:3.7
作者:Zhang, Xin-Yun;Song, Hong-Jun;Luo, Quan-Yong
通讯作者:Luo, Quan-Yong
Interleukins in Thyroid Cancer: From Basic Researches to Applications in Clinical Practice
白细胞介素在甲状腺癌中的作用:从基础研究到临床应用
DOI:10.3389/fimmu.2020.01124
发表时间:2020-06
期刊:Front Immunol
影响因子:--
作者:Xi C;Zhang GQ;Sun ZK;Song HJ;Shen CT;Chen XY;Sun JW;Qiu ZL;Luo QY
通讯作者:Luo QY
Distant metastases from pathologically proven benign follicular nodules of the thyroid: clinicopathological features and predictors of long-term survival
病理证实的甲状腺良性滤泡结节的远处转移:临床病理学特征和长期生存的预测因素
DOI:10.1007/s12020-020-02237-0
发表时间:2020-03-18
期刊:ENDOCRINE
影响因子:3.7
作者:Qiu,Zhong-Ling;Shen,Chen-Tian;Luo,Quan-Yong
通讯作者:Luo,Quan-Yong
Circulating Tumor Cells Correlate with Clinicopathological Features and Outcomes in Differentiated Thyroid Cancer
循环肿瘤细胞与分化型甲状腺癌的临床病理特征和结果相关
DOI:10.1159/000491898
发表时间:2018-01-01
期刊:CELLULAR PHYSIOLOGY AND BIOCHEMISTRY
影响因子:--
作者:Qiu, Zhong-Ling;Wei, Wei-Jun;Luo, Quan-Yong
通讯作者:Luo, Quan-Yong
miR-106a对乳头状甲状腺癌碘-131摄取功能的影响及其机制
- 批准号:81201115
- 项目类别:青年科学基金项目
- 资助金额:24.0万元
- 批准年份:2012
- 负责人:邱忠领
- 依托单位:
国内基金
海外基金
