HCV通过自噬降解载脂蛋白B导致肝细胞脂质沉积的研究

Except direct hepatocytes injuration, hepatitis C virus (HCV) infection can also induce lipid accumulation in hepatocytes, which leads to steatosis. Liver steatosis often leads to end-stage liver diseases with cirrhosis and hepatocellular carcinoma。Through prophase study, we found that HCV could degrade ApoB by autophagy. The degradation of ApoB is able to decrease lipid secretion, which may induce lipid accumulation. To determine whether HCV degrade ApoB by autophagy to induce lipid accumulation, we will use a HCV cellular infection model and determine if HCV infection can degrade ApoB through ER stress induced autophagy and if the degradation of ApoB would lead to lipid accumulation in host cells. We will also analyze the influence of lipid accumulation induced by ApoB-degradation on HCV replication. Beyond, if ubiquitinoylation of ApoB plays a role in the degradation by autophagy will be analyzed. This study may increase our knowledge about the pathological mechanism of chronic hepatitis C and may provide theoretical basis for prevention of liver steatosis in chronic hepatitis C.

丙型肝炎病毒（HCV）感染除直接损伤肝细胞导致病变外，还常诱导肝细胞脂质沉积，导致脂肪肝的发生。而脂肪肝易导致肝硬化，晚期发展为肝癌，最终危及生命。本课题组通过前期研究发现，HCV感染通过自噬降解载脂蛋白B（ApoB）。ApoB下降可导致脂质分泌下降，可能是HCV导致肝细胞脂质沉积的因素之一。为此，本研究拟拟通过HCV细胞感染模型，对HCV是否通过ER stress诱导的自噬降解宿主细胞ApoB，ApoB的降解是否导致宿主细胞脂质沉积以及脂质沉积对病毒复制的影响进行研究。另外，本课题还将对自噬降解ApoB的机制进行探索，确定ApoB的泛素化是否参与其被自噬降解。以期初步阐明HCV通过自噬降解ApoB诱导脂质沉积的机制。深入研究HCV诱导肝细胞脂肪沉积的机制，将拓展我们对慢性丙型肝炎致病机制的认识。

丙型肝炎发病机理仍未十分清楚，除引起肝细胞损伤外，肝细胞脂肪变性是慢性丙型肝炎的一个重要特征。脂肪肝往往导致肝纤维化，并最终导致肝衰竭或发展成肝癌。因此，深入探讨丙型肝炎导致脂质沉积的相关机制和相关因素，将拓展我们对丙型肝炎致病机制的认识；寻找脂质沉积发生发展的干预靶点，或可减轻或防止脂肪肝的发生，为达到降低丙型肝炎患者肝硬化和肝癌的发病率这一目标提供一定的理论基础。有研究报道ApoB的减少可导致细胞内脂质沉积，而HCV感染可诱导ApoB降解，且细胞自噬可降解ApoB。因此，我们提出假设：HCV感染可能通过自噬降解ApoB从而导致细胞脂质沉积。为此，本研究的主要内容包括HCV通过ER stress诱导自噬对ApoB表达的影响，ApoB降解对细胞内脂质沉积的影响及HCV诱导ApoB降解的具体分子机制。我们通过研究发现，HCV确实可通过自噬降解ApoB，且ApoB的减少可导致细胞内脂质沉积。但是我们在研究中发现，虽然细胞自噬参与ApoB降解，但是HCV感染诱导的ApoB降解主要通过蛋白酶体途径，然而HCV如何通过蛋白酶体途径降解ApoB并不清楚。有文献报道，新生成的ApoB可被内质网相关降解（ERAD）途径所降解，但是我们发现HCV并不通过ERAD降解ApoB。进一步研究发现20S蛋白酶体参与HCV诱导的ApoB降解，且泛素化参与此过程。而19S蛋白酶体、11S蛋白酶体和PA200均不参与HCV诱导的ApoB降解。综上所述，我们通过研究证明HCV感染可通过自噬及20S蛋白酶体降解ApoB，而ApoB的降解可导致细胞内脂质沉积。本研究为HCV感染导致脂肪肝提供了新机制，可为防治HCV诱导的脂肪肝提供新的理论依据。

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