近二十年来，全世界对卒中的基础研究投入了大量的人力、物力，却收效甚微。目前所用药物治疗，除了tPA之外，在临床实验中几乎全部失败。因此，寻找有效的神经保护药物仍迫在眉睫。促红细胞生成素（EPO）一直是神经保护作用中的研究热点。由于EPO大剂量使用会促进红细胞和血小板增生，本课题设想：采用大脑中动脉局部给药的方式，减少其用量，进而减少其副作用。主要研究成果如下：第一部分：应用大鼠大脑中动脉缺血再灌注模型，研究大脑中动脉EPO注射产生脑保护作用的最佳剂量。通过检测不同剂量EPO血管内注射对体重、神经功能评分、脑梗死体积、对红细胞、血红蛋白、血小板、白细胞数量的影响，发现血管内注射EPO在800U/kg是最佳剂量。第二部分：研究大脑中动脉注射EPO对脑梗死tPA溶栓时间窗的影响。不同时间点给予EPO血管内注射对死亡率、神经功能评分、脑梗死体积、水肿体积、出血点数量的影响，发现大脑中动脉注射EPO可能扩大tPA的溶栓治疗窗。第三部分：比较大脑中动脉与皮下注射EPO的血脑屏障通过率。脑梗死时通过大脑中动脉注射EPO进入脑组织的量确实远高于腹腔注射。因此，脑缺血时通过大脑中动脉给药可能是一种比较有效率的给药方法。第四部分：研究大脑中动脉注射EPO联合tPA对大鼠缺血再灌注后血脑屏障的作用及机制。脑缺血2h/再灌注24h后，单独给予EPO或EPO+tPA联合使用可减小脑梗死体积、水肿和神经功能损伤；抑制脑组织中AQP4、Caspase-3、GRP78和CHOP的表达上调；抑制脑微血管中Claudin-5和Occludin的表达降低；抑制脑微血管中GRP78、CHOP和MMP-9的表达上调；可抑制脑组织皮层和微血管中ATF-6α的表达上调。本研究证明从大脑中动脉给予低剂量的EPO联合tPA使用，可避免其严重的副作用，但对脑缺血仍具有保护作用，该作用与其抑制脑神经细胞和血管内皮的内质网应激有关。存在问题：2009年德国多中心EPO卒中试验的研究表明，没有接受溶栓治疗的病人在临床恢复期大多通过EPO受益，但是联合使用rtPA及EPO后产生了严重的并发症：死亡、出血、水肿及血栓栓塞事件。与我们基础研究的结果不一致，考虑我们的动物实验是大脑中动脉局部给药，而且同时大脑中动脉给tPA模拟的是动脉溶栓。同时，我们使用的青壮年大鼠，与临床患者多数为老年也有区别。这两点是以后科研中需要注意的问题。