CYP2J2基因转染和可溶性环氧化物水解酶抑制剂1471对肺动脉高压影响的研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    30971247
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    31.0万
  • 负责人：
    凃玲
  • 依托单位：
    华中科技大学
  • 学科分类：
    H0107.肺循环与肺血管疾病
  • 结题年份：
    2012
  • 批准年份：
    2009
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2010-01-01 至2012-12-31

项目摘要

肺动脉高压(PAH)是一种以肺血管重构为主要病理特征的疾病，持续发展可导致右心衰竭而死亡。目前该病尚缺乏有效的治疗手段。大量研究提示，肺血管内皮功能紊乱和血管周围炎症是肺血管重构的关键因素。环氧化二十碳三烯酸（EETs）是花生四烯酸经细胞色素P450表氧化酶代谢的产物，具有保护血管内皮功能、抑制血管平滑肌细胞迁移和抗炎及促血管生成作用。我们的初步试验结果显示，质粒载体介导的CYP2J2基因导入,不仅能够明显降低野百合碱诱导的大鼠PAH，而且减轻右室肥厚程度。本研究将分别采用重组腺相关病毒（rAAV）载体介导的CYP2J2基因转染和可溶性环氧化物水解酶抑制剂1471灌胃的方法，在野百合碱诱导的PAH大鼠模型中，深入研究CYP2J2基因和1471对PAH的长期干预效应，并在整体和细胞水平上探讨其可能的作用机制，为PAH的治疗提供全新思路。

结项摘要

肺动脉高压（PAH）的特点是血管阻塞和潜在的血管收缩，导致肺血管阻力增加和右心衰竭。PAH的病理改变，包括内皮细胞损伤和凋亡、中膜增厚、炎症细胞浸润和肺小动脉血栓形成。在血管重塑的早期阶段，炎性浸润直接参与了内皮细胞的凋亡。大量实验证据表明，内皮细胞凋亡诱导介质——特别是转化生长因子-β1（TGF-β1）释放，激活了血管平滑肌细胞的增殖和迁移。细胞色素P450表氧化酶2J2（CYP2J2）将花生四烯酸代谢为有生物活性的顺式-环氧化二十碳三烯酸（5,6-EET, 8,9-EET, 11,12-EET和14,15-EET）。EETs在心血管稳态中发挥了多种生物学功能。EETs的抗炎、抗迁移和促进生存效应提示EETs可能具有潜在的对抗肺血管重构的功能。本研究探讨了CYP2J2基因过表达对野百合碱（MCT）诱导的大鼠肺动脉高压的影响，并进一步探讨了EETs干预和CYP2J2过表达对TNF-α诱导的肺动脉内皮细胞（PAECs）凋亡和TGF-β1诱导的肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）增殖与迁移的影响。我们的结果显示：MCT给药3周可以诱导显著的肺动脉高压，而CYP2J2基因治疗在不改变体循环动脉血压和心率的前提下，可以显著降低肺动脉高压的进展和肺血管重构的发生。这一效应可能与CYP2J2基因过表达增加了内皮型一氧化氮合酶（eNOS）的表达和活性，并且抑制炎症和TGF-β/BMPRII-Smads通路有关。我们原代培养了猪肺动脉的PAECs和PASMCs。细胞活性检测和流式细胞术结果显示：EETs干预或者CYP2J2过表达显著抑制了TNF-α诱导的PAECs凋亡。这一重要的保护效应主要包括以下两个方面：首先，EETs干预或者CYP2J2过表达抑制了TNF-α诱导的抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xl表达的下调和促凋亡蛋白Bax表达的上调；其次，EETs干预或者CYP2J2过表达激活了磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/Akt和丝裂原活化蛋白激酶(ERK)信号通路。我们也发现，11,12-EET和14,15-EET显著地抑制了TGF-β1诱导的PASMCs的迁移，然而，体外实验中，EETs对TGF-β1诱导的PASMCs增殖没有显著影响。总之，这些数据表明，EETs干预或者CYP2J2基因治疗可能成为一种治疗肺动脉高压的新方法。

项目成果

期刊论文数量（3）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
The roles of CYP450 epoxygenases and metabolites, epoxyeicosatrienoic acids, in cardiovascular and malignant diseases
CYP450 环氧化酶和代谢物环氧二十碳三烯酸在心血管和恶性疾病中的作用
  • DOI：
    10.1016/j.addr.2011.03.006
  • 发表时间：
    2011-07-18
  • 期刊：
    ADVANCED DRUG DELIVERY REVIEWS
  • 影响因子：
    16.1
  • 作者：
    Xu, Xizhen;Zhang, Xin A.;Wang, Dao Wen
  • 通讯作者：
    Wang, Dao Wen

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其他文献

缓激肽对转化生长因子TGF-β1 诱导的肺动脉平滑肌细胞迁移的影响肺动脉平滑肌细胞迁移的影响
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  • 作者：
    凃玲
  • 通讯作者：
    凃玲
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  • 发表时间：
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  • 期刊：
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  • 作者：
    凃玲
  • 通讯作者：
    凃玲
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  • 发表时间：
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  • 通讯作者：
    凃玲
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    2013
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  • 影响因子：
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  • 作者：
    凃玲
  • 通讯作者：
    凃玲

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细胞色素P450表氧化酶2J2与其代谢产物EETs对实验性腹主动脉瘤形成的影响与机制研究
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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