活性可控的氮自由基催化的醇/醚选择性转化及其应用研究

The prevailing α-functionalization methods of alcohols/ethers utilize oxygen-centered radicals for H-atom abstraction. Because the O-centered radicals are highly reactive and hard to be regenerated from O-H, these reactions are usually lack of regio-selectivity and consume stoichiometric amount of oxidants. To discover a radical species that is reactive enough, yet renewable, is crucial to the catalytic selective functionalization of alcohols/ethers. This proposal plan to design and synthesize a type of (sulfon)amide as the precursor of reactivity-tunable N-centered radicals, to promote the radical addition of alcohols/ethers to imines. Through the study of structure-reactivity relationship of the N-centered radicals, we envision to match different types of C–H bonds with suitable catalysts, and thereby atom-economically convert simple materials to valuable β-amino alcohols/ethers. This strategy will be further used to broaden the synthetic applications of alcohols/ethers, including the radical functionalization of acetals and the dynamic kinetic resolution of alcohols.

目前醇/醚的α位官能化反应主要使用氧中心自由基作为活化试剂。由于氧自由基活性高，且因摘氢后形成稳定的氧–氢键而难以再生，因此存在区域选择性低和消耗当量氧化剂等问题。探索一种活性可控且易于再生的自由基物种，对于实现醇/醚的催化选择性活化至关重要。本项目拟设计合成一种(磺)酰胺类化合物作为活性可控的氮自由基前体(XYN–H ↔ XYN·)，用于催化醇/醚对亚胺的自由基加成反应。通过研究氮自由基的结构与摘氢活性之间的关系，为不同类型的α碳–氢键提供匹配的催化剂，将简单的反应物原子经济性地转化为高附加值的β-氨基醇/醚。基于这一催化体系，本项目还将探索缩醛的自由基转化以及可见光促进下醇的动态动力学拆分等反应，进一步拓展醇/醚类化合物在合成化学中的应用。

氢原子转移催化是活化氧原子α位碳氢键，构建多官能化合物的有效方法。本项目旨在开发一种N-中心的自由基前体，通过快速的摘氢与还氢的反应平衡，以实现醇/醚α位与亚胺的C-C键偶联，从而高效构建氨基醇或非天然氨基酸类化合物。基于此设想，本研究首先以1,3-二氧戊环对氟烷基亚胺的加成反应为模型，合成了一些列基于苯胺的氮自由基前体，并对比了它们与硫醇和N-羟基化合物的催化性能。可惜的是其中所尝试的N-H均不具有氢原子转移催化活性。接下来，本着氮自由基需要具有较好的可极化性的设想，我们又合成了一系列羟胺、肼、脲和硫脲类的结构，并与光催化剂组合用于醚与亚胺的加成反应。虽然上述化合物的表现仍然不如预期，但简单的TMSN3却展现出了优异的催化活性。基于这一叠氮催化的体系，我们首次实现了缩酮保护的邻二醇，以及烯醇硅醚γ位与亚胺的加成反应，得到了一系列氨基甘油和氨基酮类化合物。在此基础上，本项目还建立了一种极性反转的自由基串联加成反应用于构建叠氮标记的非天然氨基酸。接下来，我们对于申请书中所设计、但在实际研究中却没有展现预期反应活性的部分氮自由基前体进行了进一步的性质研究。结果表明，不同活性的氮自由基与不同类型的C-H键之间确实存在相互匹配的关系，但是这些自由基产生往往需要较强的碱性和较高的氧化电位，而亚胺作为自由基受体时可能存在兼容性的问题。针对这一问题，我们在本课题的后期开发了一种氧化还原性翻转的反应模式，使用氧化性的氮自由基前体与还原性的甘氨酸酯来产生烷基自由基与亚胺物种，最终实现相同的合成目标。以此为目标，我们成功地开发出了一种铁催化体系，这种反应模式将为我们下一步的相关研究提供新的思路。

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