PTEN和p110调节p85的GAP功能、Rac1活性和成纤维细胞运动与转化的分子机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    31571431
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    65.0万
  • 负责人：
    曹轩
  • 依托单位：
    华中科技大学
  • 学科分类：
    C0706.细胞极性与细胞运动
  • 结题年份：
    2019
  • 批准年份：
    2015
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2016-01-01 至2019-12-31

项目摘要

Cell migration plays a critical role in embryonic development, immune surveillance, wound healing and cancer metastasis. The Rho GTPases play an essential role in cell migration by promoting cytoskeletal reorganization. Class 1A PI3Ks consist of two subunits: p85 and p110. The p85 protein, which contains a GAP domain，also called a BH (Bcr homology) domain, is best known as the regulatory subunit of PI3K through its stabilization and regulation of p110 catalytic subunit. The GAP domain of Bcr is active in vivo towards Rac1. Even though, the GAP domain of p85 is homologous with that of Bcr and binds specifically to Cdc42 and Rac1 in a GTP-dependent manner, it does not seem to display GAP activity towards GTPases. However, we discovered that PTEN and p110 mediate the regulation of the GAP function of p85. PTEN-p85 interaction contributes to the activation of GAP, whereas p110-p85 binding inhibits the GAP activity. Our studies propose to elucidate the molecular mechanisms of the regulation of PTEN and p110 on the GAP function of p85, Rac1 activity and fibroblast cell migration and transformation, which will discover the new targets for the intervention of the tumor invasion and metastasis.
细胞运动在胚胎发育、免疫监视、伤口愈合和癌症转移中发挥重要作用。Rho GTP酶通过促进细胞骨架重组在细胞运动中起重要作用。PI3Ks-1A类包含2个亚单位：p85和p110。p85可以稳定和调节p110催化亚单位，通常被认为是调节亚单位，p85包含一个GAP结构域，又叫Bcr同源（BH）结构域。在活体内，Bcr的GAP结构域对Rac1是有活性的。尽管p85的GAP结构域跟Bcr的同源，也能够以GTP依赖的方式特异性的结合Cdc42和Rac1，但是p85的GAP没有显示出对GTP酶的水解活性。然而，我们发现PTEN和p110介导对p85的GAP活性的调节，PTEN和p85结合促进p85的GAP激活，p110和p85结合抑制p85的GAP活性。本项目将阐明PTEN和p110调控p85的GAP活性，从而调节Rac1活性和成纤维细胞运动和转化的分子机制，为防治肿瘤侵袭转移发现新的作用靶点。

结项摘要

细胞运动在胚胎发育、免疫监视、伤口愈合和癌症转移中发挥重要的作用。小G蛋白Rho GTPases通过调控细胞骨架的重新排布在细胞运动中起着非常重要的作用。PI3Ks-1A类包含2个亚单位：p85和p110。p85亚单位可以稳定和调节p110催化亚单位，通常被认为是调节亚单位。p85亚单位包含一个GAP结构域，又叫Bcr同源（BH）结构域。在活体内，Bcr的GAP结构域对Rac1是有活性的。尽管p85的GAP结构域跟Bcr的同源，也能够以GTP依赖的方式特异性的结合Cdc42和Rac1，但是p85的GAP没有显示出对GTP酶的水解活性。我们的研究发现PTEN和p110介导对p85的GAP活性的调节作用，PTEN和p85结合促进p85的GAP功能激活，p110和p85结合抑制p85的GAP活性。我们阐明了PTEN和p110反向调控p85的GAP结构域活性，从而调节Rac1的活性；对p85蛋白GAP活性调节依赖于其跟PTEN和p110的结合；PDGF刺激可以调节NIH3T3细胞中p85，PTEN和p110的结合方式的改变；p85蛋白的668位酪氨酸残基磷酸化修饰介导PTEN从p85-p110的解离以及PTEN-p85二聚体的形成；WAVP是调控细胞运动的PTEN/p110-p85-Rac1信号通路的下游效应蛋白。本项研究阐明了PTEN和p110调控p85的GAP活性，从而调节Rac1活性和成纤维细胞运动和转化的分子机制，为防治肿瘤侵袭转移提供了新的作用靶点。

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（1）
N-acetylcysteine decreases malignant characteristics of glioblastoma cells by inhibiting Notch2 signaling
N-乙酰半胱氨酸通过抑制 Notch2 信号传导降低胶质母细胞瘤细胞的恶性特征
  • DOI：
    10.1186/s13046-018-1016-8
  • 发表时间：
    2019-01-03
  • 期刊：
    JOURNAL OF EXPERIMENTAL & CLINICAL CANCER RESEARCH
  • 影响因子：
    11.3
  • 作者：
    Deng, Jie;Liu, An-Dong;Cao, Xuan
  • 通讯作者：
    Cao, Xuan
(Arg)(9)-SH2 superbinder: a novel promising anticancer therapy to melanoma by blocking phosphotyrosine signaling.
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  • DOI：
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  • 发表时间：
    2018-07-05
  • 期刊：
    Journal of experimental & clinical cancer research : CR
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Liu AD;Xu H;Gao YN;Luo DN;Li ZF;Voss C;Li SSC;Cao X
  • 通讯作者：
    Cao X
Development of novel affinity reagents for detecting protein tyrosine phosphorylation based on superbinder SH2 domain in tumor cells
开发新型亲和试剂，用于检测肿瘤细胞中基于 superbinder SH2 结构域的蛋白质酪氨酸磷酸化。
  • DOI：
    10.1016/j.aca.2018.05.045
  • 发表时间：
    2018-11-22
  • 期刊：
    ANALYTICA CHIMICA ACTA
  • 影响因子：
    6.2
  • 作者：
    Ke, Ai-Qing;Liu, An-Dong;Cao, Xuan
  • 通讯作者：
    Cao, Xuan
Matrine inhibits the development and progression of ovarian cancer by repressing cancer associated phosphorylation signaling pathways
苦参碱通过抑制癌症相关磷酸化信号通路来抑制卵巢癌的发生和进展
  • DOI：
    10.1038/s41419-019-2013-3
  • 发表时间：
    2019-10
  • 期刊：
    Cell Death & Disease
  • 影响因子：
    9
  • 作者：
    Zhang Xi;Hou Guoqing;Liu Andong;Xu Hui;Guan Yang;Wu Yaosong;Deng Jie;Cao Xuan
  • 通讯作者：
    Cao Xuan
Zika virus circumvents host innate immunity by targeting the adaptor proteins MAVS and MITA
寨卡病毒通过靶向接头蛋白 MAVS 和 MITA 来规避宿主先天免疫
  • DOI：
    10.1096/fj.201900260r
  • 发表时间：
    2019-09-01
  • 期刊：
    FASEB JOURNAL
  • 影响因子：
    4.8
  • 作者：
    Li, Wenjiao;Li, Ning;Cao, Xuan
  • 通讯作者：
    Cao, Xuan

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  • 通讯作者：
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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