NLRP3炎症小体/IL-18/NF-κB神经炎症通路介导抑郁症发生与转归的作用与机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81871072
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    56.0万
  • 负责人：
    王高华
  • 依托单位：
    武汉大学
  • 学科分类：
    H1007.心境障碍
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Clinical phenomena revealed that the lack of social support can significantly increase the risk of depression, affecting the outcome of depression. However, social support can significantly buffer the damage of emotional, cognitive and physiological functions，improve the depression, and promote stress resistance,but the mechanism is still unclear.And now, there is no corresponding mature social support animal model. The latest research suggest that nervous system NLRP3 inflammasome, IL-18 and NF-κB inflammatory factors may be related to the occurrence and prognosis of depression. Our previous researches show that CRMP2-mediated neuroplasticity are involved in the occurrence of depression, but the mechanism of neuroinflammation and neuroplasticity in the social support model is not clear. The aim of this research is to establish an animal model of social support to explore the impact of social support on the behavior of depressed individuals，to study the pathophysiological changes of neuroinflammation and neuroplasticity. Furthermore, by silencing or activating the IL-18 pathway, we may discuss how the change in IL-18 pathway effect social support and CRMP2-mediated neuroplasticity. Therefore, from the perspective of NLMP3 inflammasome / IL-18 / NF-κB inflammatory pathway-mediated neuroinflammation and CRMP2-mediated neuroplasticity, we hope to open a new angle to explore the pathophysiological mechanisms of depression and social support. Our research may provide helpful exploration for the prevention and treatment of depression.
临床现象发现社会支持的缺乏可明显增加抑郁症发生风险，影响抑郁症转归。而社会支持可缓冲应激对情绪、认知及生理功能的损害，改善抑郁情绪，但目前其机制尚不明了且缺乏相应成熟的社会支持动物模型。最新研究提示中枢神经系统NLRP3炎症小体、IL-18、NF-κB炎症因子可能与抑郁症发生及转归有关，我们前期研究发现CRMP2介导神经可塑性参与抑郁的发生，但社会支持模型中神经炎症及神经可塑性机制尚不明确。本项目拟建立社会支持动物模型，探讨社会支持对抑郁个体行为的影响，研究神经炎症及神经可塑性病理生理变化；进一步沉默或激活IL-18炎症通路，检测此炎症通路改变对社会支持效应的影响及神经可塑性的改变；并从细胞学进行验证。由此，从NLRP3炎症小体/IL-18/NF-κB炎症通路介导的神经炎症与CRMP2介导的神经可塑性角度，探索抑郁症及社会支持的病理生理机制，为抑郁症防治提供新策略及新靶点。

结项摘要

研究背景：社会支持与抑郁症的发病及愈后密切相关，可明显减少应激损害，改善社会功能。正常个体与抑郁个体群养构造社会支持模型能更真实模拟人类社会支持模式，但目前关于社会支持的动物研究大都是应用同时接受应激的动物同笼饲养，而正常个体对抑郁个体的社会支持动物模型研究极少，且其作用机制未知。.主要研究内容：分为两部分。（1）构建不同的抑郁模型，检测NLRP3炎症小体/IL-18/NF-κB神经炎症信号通路变化；给予中草药提取物和小分子化合物治疗检测NLRP3炎症小体/IL-18/NF-κB神经炎症信号通路变化，并进一步探讨其机制。（2）构建应激后社会支持与孤养模型，探讨NLRP3炎症小体/IL-18/NF-κB神经炎症信号通路变化，并进一步探讨其机制。.重要结果及关键数据：（1）经典的CUMS模型中，NLRP3炎症小体/IL-18/NF-κB神经炎症信号通路中相关指标上调，神经可塑性相关指标CRMP2，GSK3β等表达量下降。（2）LPS诱导的急性抑郁模型中，NLRP3炎症小体/IL-18/NF-κB等等相关指标和ROS表达上升。腹腔注射中药提取物黄芩素（30mg/kg）可显著缓解LPS诱导的抑郁样行为病降低NLRP3炎症小体/IL-18/NF-κB等等相关指标和ROS表达；腹腔注射二氢硫辛酸（DHLA, 30mg/kg）可显著缓解LPS诱导的抑郁样行为病降低NLRP3炎症小体/IL-18/NF-κB等等相关指标和ROS表达，该信号通路受ERK/Nrf2的调控，ERK抑制剂或敲低Nrf2都会降低DHLA对抑郁样行为的缓解。（4）对应激后的大鼠进行社会支持会改善应激大鼠的抑郁样行为，与NLRP3/HMGB1/TNF-α/IL-1β信号通路相关；相反孤养可加重应激大鼠的抑郁样行为，与ERK/KEAP1/NRF2信号通路相关。（5）与应激后出现抑郁样行为的个体亲密接触的部分正常个体出现抑郁样行为。.科学意义：NLRP3炎症小体/IL-18/NF-κB信号通路与大鼠慢性、急性、社会支持模型相关，社会支持会显著改善应激诱导的抑郁样行为，为抑郁症防治提供新策略及新靶点。

项目成果

期刊论文数量（19）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
母婴分离应激对幼年大鼠脑衰反应调节蛋白2及微管动态性影响
  • DOI：
    10.3969/j.issn.1002-0152.2020.07.004
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    中国神经精神疾病杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    魏艳艳;陈景旭;吴作天;肖玲;何静;张楠;王高华
  • 通讯作者：
    王高华
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  • DOI：
    10.3390/brainsci12091250
  • 发表时间：
    2022-09-15
  • 期刊：
    BRAIN SCIENCES
  • 影响因子：
    3.3
  • 作者：
    Zhou, Lin;Wu, Zuotian;Li, Yixin;Xiao, Ling;Wang, Huiling;Wang, Gaohua
  • 通讯作者：
    Wang, Gaohua
丰富环境改善抑郁的神经机制研究进展
  • DOI：
    10.3760/cma.j.cn371468-20211103-00627
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    中华行为医学与脑科学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    元国豪;肖玲;谢银平;许洪;司璐佳;徐文倩;王高华
  • 通讯作者：
    王高华
SIRT1在抑郁症中的作用及其可能机制
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    国际精神病学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    xieyingping;silujia;xuhong;wanggaohua
  • 通讯作者：
    wanggaohua
Swimming Exercise Modulates Gut Microbiota in CUMS-Induced Depressed Mice.
游泳运动调节 CUMS 诱导的抑郁小鼠肠道微生物群
  • DOI：
    10.2147/ndt.s355723
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    Neuropsychiatric disease and treatment
  • 影响因子：
    3.2
  • 作者：
    Xie Y;Wu Z;Zhou L;Sun L;Xiao L;Wang G
  • 通讯作者：
    Wang G

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  • 发表时间：
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  • 作者：
    何静;王高华;王惠玲
  • 通讯作者：
    王惠玲

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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