外泌体miRNAs介导FGFR/GLI2信号通路调控肺鳞癌干细胞表型及侵袭转移的分子机制

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基本信息

  • 批准号：
    81672272
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    55.0万
  • 负责人：
    陆舜
  • 依托单位：
    上海交通大学
  • 学科分类：
    H1815.肿瘤靶向治疗
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2016
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2017-01-01 至2020-12-31

项目摘要

Lung squamous cell carcinoma has a high malignancy with rapid progression and poor survival. The stem cells are related with tumor invasion and metastasis. FGFR1 is one of the most common potential druggable driving genes in lung squamous cell carcinoma. Our previous studies suggested that the frequency of FGFR1 amplification was 43% in Chinese lung squamous cell carcinoma patients. FGFR1/GLI2 signaling pathway played an important role in the maintenance of stem cell phenotype in lung squamous carcinoma cells. We also found that the expression of miR-106b was dramatically different between metastatic and non-metastatic squamous carcinoma tissue samples. In lung squamous carcinoma cell lines, FGFR1 can regulate the expression of miR-106b. So miR-106b may play a key molecular role between lung squamous cell carcinoma stem cell self-renewal and invasion, metastasis. This study will further elaborate how miR-106b regulates FGFR1/GLI2 signalling pathway, maintenances of stem cell phenotype in lung squamous carcinoma cells，tumor invasion and metastasis; and the effect of cancer-secreted exosomes miR-106b on endothelial barrier integrity and metastasis in lung squamous cell carcinomas. Applicants will further explore the molecular mechanism that how miR-106b regulates lung squamous cell carcinoma stem cell-like phenotype maintenance, invasion and metastasis. It will be helpful for further lung squamous cell carcinoma target treatment.
肺鳞癌具有恶性程度高、进展快、疗效差等特点，其干细胞参与肿瘤侵袭和转移。FGFR1是肺鳞癌常见潜在可药化驱动基因，我们的研究提示中国肺鳞癌患者FGFR1扩增达到了43%，FGFR1/GLI2信号通路在维持肺鳞癌细胞的干性表型的过程中扮演重要的作用；miR-106b是在转移性和非转移性肺鳞癌组织样本中差异最为显著的miRNA之一，在肺鳞癌细胞系中，FGFR1能调控miR-106b的表达。miR-106b有可能是衔接肺鳞癌干细胞自我更新的维持及肺鳞癌血道转移的关键分子。本研究将深入阐述：miR-106b如何介导FGFR1/GLI2信号通路调控肺鳞癌干细胞表型及肿瘤侵袭转移；外泌体miRNA-106b对血管内皮屏障完整性及肺鳞癌转移的影响。申请者将进一步对肺鳞癌干细胞表型的维持及其侵袭转移的分子机制进行深入探究，并探讨可能的干预靶点，为临床肺鳞癌的靶向治疗提供新的诊疗思路。

结项摘要

肺鳞癌具有恶性程度高、进展快、疗效差等特点。FGFR1是肺鳞癌常见潜在可药化驱动基因，我们的研究发现FGFR1信号通路与其他信号通路之间存在“信号交联”，共同调节肺鳞癌的干性表型、表皮间质转化、肺癌细胞自噬等复杂的生物学行为。FGFR1通过FGFR1-ERK- beclin1信号通路调控NSCLC细胞的细胞自噬过程。FGFR1与Hippo信号通路的交互作用，FGFR1与YAP1相互调节，共同调控肺鳞癌细胞干性表型。FGFR1通过FGFR1-ERK1/2-SOX2信号通路轴驱动FGFR1扩增的非小细胞肺癌细胞EMT转化和侵袭转移。miRNA-214与FGFR1存在相互反馈调控，miRNA-214通过抑制FGFR1抑制下游Wnt/MAPK/PI3K-AKT信号通路，并抑制FGFR1扩增细胞的增殖和侵袭转移和EMT转化。miR-499a-5p在外泌体中的含量显著升高，miRNA-449a通过调控mTOR信号通路促进肺癌细胞增殖迁移和EMT转化。在此基础上继续拓展研究了免疫治疗与肠道菌群之间的关系、新驱动基因的靶向治疗、肿瘤代谢活性与靶向治疗疗效等相关领域，为后续针对肺鳞癌相关分子信号通路的深入研究奠定了基础，为临床靶向治疗提供新的诊疗思路。

项目成果

期刊论文数量（18）
专著数量（0）
科研奖励数量（2）
会议论文数量（0）
专利数量（1）
FGFR1-ERK1/2-SOX2 axis promotes cell proliferation, epithelial-mesenchymal transition, and metastasis in FGFR1-amplified lung cancer
FGFR1-ERK1/2-SOX2轴促进FGFR1扩增肺癌的细胞增殖、上皮间质转化和转移
  • DOI：
    10.1038/s41388-018-0311-3
  • 发表时间：
    2018-09-27
  • 期刊：
    ONCOGENE
  • 影响因子：
    8
  • 作者：
    Wang, Kaixuan;Ji, Wenxiang;Lu, Shun
  • 通讯作者：
    Lu, Shun
Prevalence of MET exon 14 skipping mutation in pulmonary sarcomatoid carcinoma patients without common targetable mutations: A single-institute study
无常见靶向突变的肺肉瘤样癌患者中 MET 外显子 14 跳跃突变的患病率：一项单机构研究
  • DOI：
    10.4103/jcrt.jcrt_591_18
  • 发表时间：
    2019-01-01
  • 期刊：
    JOURNAL OF CANCER RESEARCH AND THERAPEUTICS
  • 影响因子：
    1.3
  • 作者：
    Yu, Yongfeng;Zhang, Qing;Lu, Shun
  • 通讯作者：
    Lu, Shun
Retrospect and Prospect for Lung Cancer in China: Clinical Advances of Immune Checkpoint Inhibitors
中国肺癌的回顾与展望：免疫检查点抑制剂的临床进展
  • DOI：
    10.1634/theoncologist.2019-io-s1-s02
  • 发表时间：
    2019-02-01
  • 期刊：
    ONCOLOGIST
  • 影响因子：
    5.8
  • 作者：
    Lu, Shun;Yu, Yongfeng;Yang, Yi
  • 通讯作者：
    Yang, Yi
Xenograft tumors derived from malignant pleural effusion of the patients with non-small-cell lung cancer as models to explore drug resistance.
以非小细胞肺癌患者恶性胸腔积液来源的异种移植瘤为模型探讨耐药性
  • DOI：
    10.1186/s40880-018-0284-1
  • 发表时间：
    2018-05-09
  • 期刊：
    Cancer communications (London, England)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Xu Y;Zhang F;Pan X;Wang G;Zhu L;Zhang J;Wen D;Lu S
  • 通讯作者：
    Lu S
Lung squamous cell carcinoma: A postoperative recurrence analysis of keratinizing and nonkeratinizing subtypes
肺鳞状细胞癌：角化和非角化亚型的术后复发分析
  • DOI：
    10.1016/j.ejso.2018.10.535
  • 发表时间：
    2019-05-01
  • 期刊：
    EJSO
  • 影响因子：
    3.8
  • 作者：
    Chen, Rongrong;Yang, Xiaohua;Yu, Yongfeng
  • 通讯作者：
    Yu, Yongfeng

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EGFR突变型肺癌免疫检查点抑制剂的耐药机制及干预策略(联合申请A)
  • 批准号：
    82241227
  • 批准年份：
    2022
  • 资助金额：
    200.00 万元
  • 项目类别：
    专项项目
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    2020
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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