肿瘤抑制分子Lethal Giant Larvae 1 (Lgl1) 促进中枢神经元轴突损伤后再生
结题报告
批准号:
31871036
项目类别:
面上项目
资助金额:
59.0 万元
负责人:
王彤
依托单位:
学科分类:
C0902.发育与衰老神经生物学
结题年份:
2022
批准年份:
2018
项目状态:
已结题
项目参与者:
刘汉伟、吕秀芳、高洁冰、陈秋樾、杨帆
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中文摘要
中枢神经系统神经元的轴突在损伤后不具有修复和再生的能力,从而造成外伤后瘫痪、失语等永久性功能丧失。目前主要通过提高受损神经元轴突的生长能力(内因)和抑制导致影响轴突再生甚至致其退缩的胶质疤痕来源的外源因子(外因)两方面来研究中枢神经元轴突再生,然而靶向单因素的治疗策略在临床上均告失败,因此申请人提出以Lgl1-aPKC通路为靶标,同时改变内外两个因素,在促进Lgl1介导的轴突再生的同时,阻断aPKC介导的外源抑制,来最大化地促进轴突的再生。申请人通过利用体外微流动轴突损毁模型,实现了对中枢神经轴突再生的精确监控,并发现aPKC对Lgl1的磷酸化失活会引起轴突退缩,而Lgl1的持续激活则可以显著促进轴突再生。并结合多种中枢神经损伤的经典模型,利用小肽Tat-Lgl1或腺病毒感染持续激活动物体内的Lgl1,进一步验证靶向Lgl1-aPKC在神经再生过程中的作用。
英文摘要
In mammalian central nervous system (CNS), axon is incapable to repair and regeneration after injury, which is the underlying pathological mechanism for permanent functional loss such as paralysis, aphasia caused by traumatic brain or spinal injury. There are two major factors that prevent axon regeneration in CNS neurons: 1) Injured CNS axons have extremely low innate growth capacity; 2) Glial scar-derived exogenous factors inhibit the axon regrowth and cause rapid axon withdrawal. However, so far all therapeutic strategies targeting single factor have failed clinically. In this study, based on her previous study, the applicant proposed to target Lgl1-aPKC pathway to simultaneously administrate both intrinsic and extrinsic factors: by blocking the aPKC-mediated extrinsic inhibition while promoting Lgl1-mediated innate axon regrowth, to maximize axon regeneration. Applicants used the in vitro microfluidic-based axon injury models to precisely monitor the CNS axon regeneration. Using this model, it is found that aPKC phosphorylation and inactivation of Lgl1 caused axon retraction, whereas constitutive activation of Lgl1 significantly promote axon regeneration. Using a variety of classic models of CNS injury, the applicants will further define the role of Lgl1-aPKC pathway in promoting nerve regeneration by activate endogenous Lgl1 in mice CNS using small peptides Tat-Lgl1 or adenovirus infection.
Lg11/aPKC和Lgl1/NM-II均是在细胞极化过程中发现的对细胞的动力学、迁移、分裂和发育具有重要意义的信号通路,Lgl1在中枢神经系统中高度富集,但其功能却仍不清楚。本项目聚焦于这aPKC/Lgl1/NM-II通路在中枢神经元轴突损伤和再生过程中的功能。在前期研究的基础上提出‘Lgl1分子是实现同时开启内在生长和关闭外源抑制’的假说,旨在研究Lgl1及其下游通路的激活是否具有促进神经元轴突再生,防止其损伤后退行的新机制。本项目采用神经元原代培养、活细胞超分辨率显微成像和微流控小室设计和制造等技术,针对Lgl1/NM-II 通路进行了以下四方面的研究:(1)Lgl1下游的NM-II 分子介导神经元轴突的径向收缩,从而调控神经元的结构稳定性方面功能的研究;(2)建立基于微流控技术的精确可控的神经元体外轴突损伤平台,对轴突机械性损伤的体外研究;(3)建立基于微流控小室技术和活细胞单分子显微技术平台,对活细胞中的轴突定向运输进行体外研究;(4) 解析了Lgl1通过Loop结构域的多位点磷酸化,调节NM-II介导的轴突径向收缩,从而促进轴突再生、抑制轴突退行的功能研究。此项目拓展了对aPKC/Lgl1/NM-II通路间各分子之间关系的了解,为设计靶向此通路的分子药物及中枢神经损伤的分子靶向治疗提供了理论依据。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
DOI:10.1002/bies.202100033
发表时间:2021-06-18
期刊:BIOESSAYS
影响因子:4
作者:Pan,Xiaorong;Zhou,Yimin;Wang,Tong
通讯作者:Wang,Tong
DOI:https://doi.org/10.1039/d2lc00730d
发表时间:2022
期刊:Lab on a Chip
影响因子:--
作者:Pan Xiaorong;Li Jie;Li Wei;Wang Haofei;Durisic Nela;Li Zhenyu;Feng Yu;Liu Yifan;Zhao Chunxia;Wang Tong
通讯作者:Wang Tong
Radial contractility of actomyosin rings facilitates axonal trafficking and structural stability
肌动球蛋白环的径向收缩性促进轴突运输和结构稳定性
DOI:10.1083/jcb.201902001
发表时间:2020-03
期刊:Journal of Cell Biology
影响因子:7.8
作者:Tong Wang;Wei Li;Sally Martin;Andreas Papadopulos;Merja Joensuu;Chunxia Liu;Anmin Jiang;Golnoosh Shamsollahi;Rumelo Amor;Vanessa Lanoue;Pranesh Padmanabhan;Frédéric A. Meunier
通讯作者:Frédéric A. Meunier
Axons-on-a-Chip for Mimicking Non-Disruptive Diffuse Axonal Injury Underlying 2 Traumatic Brain Injury
用于模拟 2 创伤性脑损伤下的非破坏性弥漫性轴突损伤的芯片上轴突
DOI:10.1039/d2lc00730d
发表时间:2022
期刊:Lab on a Chip
影响因子:6.1
作者:Pan Xiaorong;Li Jie;Li Wei;Wang Haofei;Durisic Nela;Li Zhenyu;Feng Yu;Liu Yifan;Zhao Chunxia;Wang Tong
通讯作者:Wang Tong
心肌干细胞经IGF-1/STAT/miR-155通路下调AT1R改善心肌梗死后心电生理稳定性机理研究
  • 批准号:
    81670306
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    57.0万元
  • 批准年份:
    2016
  • 负责人:
    王彤
  • 依托单位:
ANGⅡ/AT1/SMAD/CX43通路在心肌干细胞提高心梗大鼠心电生理学稳定性和室颤阈值的作用机制研究
  • 批准号:
    81270213
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    70.0万元
  • 批准年份:
    2012
  • 负责人:
    王彤
  • 依托单位:
抗凋亡与促血管生成miRNA-378干预MSCs治疗心梗后心衰的机制研究
  • 批准号:
    81070125
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    31.0万元
  • 批准年份:
    2010
  • 负责人:
    王彤
  • 依托单位:
国内基金
海外基金